[发明专利]用于口服结肠定位释药的聚合物凝胶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明所涉及的是一种口服结肠定位释药传递载体，即一种利用高分子化学技术制备的聚合物水凝胶。

背景技术

结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，可分为升结肠、横结肠、降结肠、和乙状结肠部分。乙状结肠是多种疾病的易发区，临床上极为重视，一般亦是口服结肠定位释药的部位。结肠不能主动吸收糖、氨基酸、和小分子肽类等物质。但其内容物在结肠内滞留的时间较长，可发挥其吸收的功能，一些药物亦可通过被动扩散被吸收。结肠内大量的消化酶均已失活(有证据显示结肠粘膜的蛋白分解活性要比在小肠内观察到的低得多)，结肠丰富的淋巴组织为口服大分子药物尤其时多肽蛋白类药物的吸收提供了一条有效的途径。结肠内有大量的细菌，细菌可占固体总量的20％～30％，其中无芽孢厌氧菌和杆菌占99％以上。某些细菌可产生α-葡萄糖苷酶、α-葡萄糖苷酸酶、纤维素酶、偶氮还原酶、α-脱羟酶、胆固醇脱氢酶等物质。

口服结肠定位释药在药物治疗领域的重要意义有：(1)治疗结肠局部疾病而避免药物引起的全身性副作用，如治疗结肠炎、结肠癌、结肠性寄生虫病等。(2)利用结肠吸收多肽蛋白或酶类药物避免这类药物被胃、肠酶破坏，从而提高其生物利用度。(3)利用结肠对药物择时吸收治疗如晨僵、哮喘等时辰性疾病。

以往的研究利用传递时间控制药物在结肠内的释放，这是由于药物在结肠内的滞留时间比在胃部和小肠内的总时间长得多，如5-氨基水杨酸就被制成由乙基纤维半透膜包封的颗粒、称为mesalazine的恒释剂型(L.A.Christensen et al.Br.J.Clin.Pharmacol.，23，365-369，1987)。这种膜能确保5-氨基水杨酸刚开始在胃部，继而沿胃肠道缓慢而恒定的释放。与靶向传递系统相比，这类系统的缺点是在结肠内很少有定位性，其次5-氨基水杨酸在胃液内是不稳定的。

另一类研究是利用胃肠道液pH值的差异。人体胃部的pH值一般在1～3.5之间，而小肠以下的pH为6.6～7.4。采用商业名称为Eudragit^_树酯的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物作为药物的衣体(M.J.Dew et al.Br.J.Clin.Pharmacol.，26，173-177，1988)。这些聚合物在pH6-7以下的不溶性取决于甲酯的含量，而在pH6-7以上迅速的溶解性取决于羧基的去质子化。Eudragit在低于pH7.0范围内不溶于水而在高于pH7.0的范围内是水溶性的。然而人体小肠和结肠的pH差异较小，小肠终端的pH还高于结肠内的pH。所以单纯利用胃肠道pH值差异很难将药物传递到结肠。第三类研究将传递时间与胃肠pH值的差异相结合。提出载体在胃部酸性环境中稳定，在小肠的pH值环境中缓慢水解，3～4小时以内不释放药物或有少量的药物释放，以保证载体通过小肠进入结肠，药物的释放是通过载体聚合物的完全水解实现的。如Ishibashi等制成的一种胶囊，外层依次包以酸溶性聚合物Eudragit E，亲水性聚合物HPMC，在pH6.8的人工肠液中2.5小时开始崩解，1.5小时完全崩解，即恰好到达结肠(陆彬主编，药物新剂型与新技术，北京：人民卫生出版社，281-282，1998)。类似的研究还有Tozaki等制备的外层包以邻苯二甲酸-羟丙基纤维素的甲壳胺胶囊(内含胰岛素)(H.Tozaki et al.J.Pharm.Sci.，86(9)，1016，1997)，Lorenzo-lamosa等将壳聚糖微球外包以Eudragit衣层(内含双氯芬酸钠)(M.L.Lorenzo-lamosa et al.J.Contrl.Release，52(1-2)，67，1998)。Aiedeh等合成的琥珀酸-壳聚糖及邻苯二甲酸-壳聚糖均可抵抗胃酸的作用，在小肠的pH环境中缓慢溶胀，从而达到结肠定位释药的目的(K.Aiedeh et al.Arch.Pharm.332(3)，103，1999)。这类载体中的药物释放是通过载体聚合物的水解，而水解有可能发生在结肠之前。

一种理想的结肠定位释药载体，一般来说，这类载体需要满足三个基本要求：一是保护活性组分在经过胃和小肠时不会受到破坏或很少受到破坏；二是药物是以可控速率的方式在结肠释放，即良好的靶向性；三是传递系统本身低毒，生物相容性好(在体内可生物降解)。

发明内容