[发明专利]一种含野黄芩甙和咖啡酰奎宁酸的药用组合物

说明书

本发明属医药领域，涉及一种含野黄芩甙和咖啡酰奎宁酸的药用组合物及其制备方法和在预防、治疗各种缺血性心脑血管病、老年痴呆、高血脂、病毒性肝炎方面的用途。

缺血性心脑血管疾病如中风、冠心病是人类死亡的主要病因，急性发作致死率极高，存活者多会不同程度留下偏瘫、失语、口眼歪斜、视力模糊或者频发心绞痛、心律失常，降低生活质量，给病人及家属带来沉重的身心和经济负担。据统计，我国约有4000万患者，随着人口老龄化发展，发病人群还在快速增长，每年新发病人数高达450万。开发此类预防治疗药物是世界新药研究的热点。心脑缺血后影响能量代谢，继发乳酸堆积、钙超载、自由基损伤等多种变化。多靶点逆转或改善这些变化，提高综合疗效是药物治疗的重要目标。病毒性肝炎也是一种严重危害人类健康的传染性疾病，其流行范围之广、发病率之高、传染性之强是其它疾病所不能比拟的，目前尚缺乏真正有效的治疗药物。植物药化学组成具多样性特征，结构各异的有效成分通过作用于不同靶点或病理环节联合奏效，常发挥明显的协同效应。从历史悠久的中草药或民族药开发新药有其独特优势。本发明的目的即是通过对云南苗族植物药灯盏花(Erigeron breviscapus)的研究为上述疾病的预防和治疗提供一种成分明确、质量可控、安全有效的药用组合物及其制剂。

灯盏花为菊科飞蓬属草本植物，主要分布于云南省，民间广泛用于治疗中风后遗症、风湿痛、胸痹等症，取得了较好效果。早在1976年云南学者即开始对灯盏花的化学成分进行研究，分离鉴定了灯盏花乙素(即野黄芩甙，scutellarin)、焦袂康酸、飞蓬甙等成分，其中灯盏花乙素经药理筛选被证明是治疗中风的有效成分，在此基础上研制成功以灯盏花素为原料(黄酮类有效部位，主成分为野黄芩甙，约占90％)的药品“灯盏花素片”，后来一些厂家又开发了“灯盏花素注射液”和“注射用灯盏花素”。与灯盏花素相关的专利有CN1053609、CN1095934、CN1133180、CN1252277、CN1228959、CN1191730、CN1187356等，涉及灯盏花素原料提取及口服、注射制剂的制备工艺。但是，对灯盏花化学成分的认识还远未充分。近年，我们通过深入系统的分离和药理学试验，发现其中含量更高的咖啡酰奎宁酸类也是重要活性成分，具有明显的抗氧化、抑制胆固醇合成、降低血清甘油三酯浓度、抑制15-脂氧酶、舒张平滑肌、抗血小板聚集、抑制组胺释放等活性，而且对乙肝病毒也有显著抑制作用。这类成分包括多种一、二咖啡酰奎宁酸化合物，结构式如下：

进一步的药理筛选揭示，咖啡酰奎宁酸类与已知的野黄芩甙之间存在明显的药理协同作用，且以二者含量分别为45～95％(重量)和5～25％(重量)时最为显著。研究表明，由咖啡酰奎宁酸和野黄芩甙组成的该组合物，静脉注射4mg/kg即可明显改善三氯化铁所致大鼠脑缺血行为障碍，缩小梗塞范围，并能明显改善由高分子右旋糖苷所致微循环障碍的脑部血流量，降低血粘度，还能明显推迟正常大鼠血栓形成时间及降低血小板聚集率；毒性试验示，小鼠静脉注射LD₅₀为1700mg/kg左右，显然，本组合物具有高效低毒特征，安全系数大，预示其应用前景广阔。

本发明组合物为黄棕色粉末，主要含黄酮和咖啡酰奎宁酸两类成分，均属酚酸类。本品游离状态水溶性较差，与氢氧化钠或其它药用许可的碱成盐后水溶性增强。根据口服、注射不同制剂需要，本组合物既可为游离形式，也可制成药用许可的盐。应用HPLC法控制黄酮类主要成分野黄芩甙的含量；UV法控制总咖啡酰奎宁酸(包括咖啡酸)的含量，二者最适范围分别为5～25％和45～95％。图1是本发明组合物的HPLC图谱，直观地反映了本组合物的化学组成概况。本组合物与现有灯盏花素有显著区别，如前所述，灯盏花素为黄酮类有效部位，成分单一，主要含野黄芩甙，含量高达90％左右，不含咖啡酰奎宁酸。本发明组合物主要含咖啡酰奎宁酸类(包括一、二咖啡酰奎宁酸同系物)，其次为野黄芩甙，另含少量咖啡酸及高黄芩素、芹菜素等其它黄酮，有效成分全面，协同作用明显，因而具有较好的药效和更广的适应症群。

本发明组合物可通过如下二技术方案来制备：1.从菊科植物灯盏花提取。