[发明专利]钠离子通道阻断剂和阿片类镇痛剂在制备用于对哺乳动物进行协同镇痛的药物中的应用

说明书

本发明涉及能够与钠离子通道的α-亚单位的SS1或SS2部位的外端受体位点结合的钠离子通道阻断剂与阿片类镇痛剂的组合在制备用于对哺乳动物进行协同镇痛的药物中的应用。根据本发明的药物组合物可以增强镇痛效果，减少吗啡用量，从而相应降低副作用和不良反应。

临床上对严重的疼痛通常用阿片类药作镇痛治疗，例如癌症和手术后疼痛。吗啡是经典的强效中枢性镇痛药，目前临床应用较多；但它也带来一系列不良后果和严重的副作用，包括有效镇痛持续时间短、呼吸困难、恶心、便秘、产生耐受性、依赖性和成瘾性等等。

此问题长期以来一直未得到解决，近期的研究热点是尝试寻找吗啡的衍生物，改变其化学结构可能减少副作用等，如Hartmann等(美国专利6,150,524；2000年11月21日)以及Nagase等(美国专利6,177,438；2001年1月23日)，由于发明时间短，实践支持的数据颇不足够。

曾有报导Adams等(Adams等人，Synergistic local anesthetic compositions，第4,022,899号美国专利，1977年5月10日)将河豚毒素或STX及其类似物作为几种局部麻醉药(属基烷苯甲盐类)的协同用药，使局部麻醉的持续时间增长，或者使达到同样局麻效果所需的上述麻醉药剂量减少，在此现有技术中，它的发明描述已指明是对一般局部麻醉药(特指有阻断神经传导性能的)来局部联合给药达致局部麻醉，而我们的发明是用河豚毒素与中枢神经镇痛药吗啡来协同给药，属于全身性给药，在机理上其差异是显而易见的。

伤害性感受(nociception)是中枢神经系统对伤害性感受器刺激而引起的传入信息的加工反应。伤害性刺激引起初级传入末梢去极化，使感受器兴奋，感受和传导伤害性刺激的传入纤维主要是有髓的Aδ类和无髓的C类纤维，感受器兴奋产生冲动经由背根神经节和三叉神经节中的中小型神经感受并传递，引起伤害性感受和疼痛。感觉作为一个报警系统，使机体对所受到的伤害性刺激作出逃避或防御反应。

河豚毒素对伤害性刺激引起疼痛的调节作用早已被关注，在受到伤害性刺激的大鼠疼痛试验模型上，河豚毒素抑制脊髓背根神经节(DRG)和脊髓背角(DH)异位放电，降低神经的兴奋性，提高痛感受器反应阈值(Catterall WA.Cellular andmolecular biology of voltage gated sodium channels.Physiol Rev.1992；72；15-18.)。在哺乳动物感觉神经的DRG，至少存在两种类型电压依赖的钠通道，即快速内流的河豚毒素敏感(TTX-S)钠通道和缓慢内流的河豚毒素不敏感(TTX-R)钠通道(Kostyun，P.G.，Veselovsky，N.S和Tsyndrenko，A.Y.，Ionic currents in the somaticmembrane of rat dorsal root ganglion neurons. I. Sodium current，Neuroscience，6(1981)2423-2430)。河豚毒素在外周可阻断电刺激引起的快兴奋性突触后电位(EPSPs)，对缓慢的EPSPs没有影响(Srdija Jeftinija，The role of tetrodotoxin-resistant Sodium channels of small primary afferent fibers.Brain Research 639(1994)125-134.)。这就能解释以前大鼠甲醛法试验中河豚毒素用到2.5μg/kg时其镇痛抑制率也只达到71.7％(替曲朵辛注射液主要药效学实验资料及文献资料《制剂资料12》)。