[发明专利]脂肪族聚内酯共混物释药体系

说明书

技术领域：

本发明涉及以生物降解性脂肪族聚内酯均聚物的共混物为亲水性药物载体的释药体系。

背景技术：

长久以来，基体型药物制剂是最常用的药物释放体系，如一般的药片和药物胶囊等。基体型药物制剂一般是通过将药物均匀溶解或分散在药物载体中而制得的，具有成型方法简单、易于生产，且价格低廉等特点。但是，这一类药物制剂通常表现为“一级”释放行为，即无论是片型制剂、圆柱状剂型，还是球型制剂，都是呈在初期药物有爆发释放，尔后药物释放速度就持续降低的释放行为。这是因为基体型药物制剂一般是属于扩散控制的药物释放剂型，因而在药物释放过程中，随着制剂中药物含量的减少，药物分子扩散的推动力将会逐渐减小，导致药物释放速度逐渐减慢。

另一方面，如若药物分子同载体的相容性差、扩散系数又较小，则药物释放不会出现初期爆释现象，而是呈现初期的释药停滞期，即在开始的一段时间内，几乎没有药物释放，而要到一段时间后才有药物释放。

然而从提高药物治疗效果上考虑，上述两种药物释放行为都是不符合临床应用要求的。因为，初期的爆释容易使血药浓度超过规定的中毒极限，而在爆发释放过后，药物释放速度的下降，又会达不到治疗所要求的血药浓度，使治疗效果下降；而初期释药停滞期的存在又会使患者在服药的初期，即最需要药物的时候，达不到有效的血药浓度。因此，人们期待的是具有“零级”(即“恒速”)释放行为的药物制剂，这样的药物制剂能够持续保持具有最佳治疗效果的血药浓度，这对于那些只具有短生理半衰期的药物而言则更为重要的要求。因此，调控药物制剂的释药速度对提高药物制剂的临床治疗效果具有极为重要的作用。

影响基体型药物制剂药物释放行为的因素颇多，例如载体的组成成分、结构和物理化学性能，载体的释药机制(是溶蚀释药机制还是溶胀控制释药机制)，药物的亲/疏水性、含量和药物在基体中的分布形式，以及药物制剂的几何形状等等，其中，药物载体材料本身对药物的释放行为具有最为重要的影响。用不可降解的高分子材料或无机材料作为药物载体时，一般就常表现出前述的初期爆释或初期释药停滞期两种药物释放行为。而用生物可降解的高分子材料作为药物载体时，虽然随着药物的释放、释放含量的减少、药物释放速度也会随之降低，但另一方面，由于随着药物载体材料本身的逐步降解、结构变得疏松、含水量提高，药物分子通过载体时的扩散阻碍会逐渐减小、从而会使药物的释放速度逐渐加快。因此，当调节药物载体到某特定的降解速度、以及药物制剂中药物为某特定的含量，使由于药物含量减少所引起的药物释放速度的下降同由于药物载体的降解所引起的药物释放速度的提高正好相一致时，就可以实现药物的恒速释放。此外，由于生物降解高分子在体内的生理环境下可以由于体液或酶等的作用而逐渐降解成为小分子或单体、使之最终被机体吸收或代谢，因此用生物降解高分子作为药物载体时，还具有在药物释放完了后可以无需再将药物载体从体内取出的优点。

脂肪族聚内酯，如聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚己内酯(PCL)等由于具有良好的生物相容性、可调的理化性能，且可通过调节材料的组分组成、分子量和分子量分布等使药物的释放周期从数周至数月间变化，因此已被用作治疗癌症、吸毒、感染和避孕等药物的药物载体，且已商品化，如Decapeptyl、Lupron Depot、Zoladex、Adriamycin和Capronor等。

5-氟脲嘧啶(5-Fluorouracil，5-Fu)是一种广泛用于癌症治疗的水溶性药物，已有用聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)制备含5-Fu的微球，用于治疗脑部肿瘤的报道(Ph.Menei et al.，Cancer，86，325-330(1999))。但缺点是，采用聚丙交酯均聚物为药物载体时，因为聚丙交酯的药物通透性较差、且降解速度慢，而容易出现两阶段释放行为，即需先经过一段时间的初期停滞期，在载体开始降解后药物分子才缓慢释放出来(Makoto Miyajima et al.，J.Controlled Release，61，295-304(1999))；而以聚己内酯均聚物为药物载体时，则由于聚己内酯具有良好的药物通透性，而容易出现严重的初期爆释(Bei Jianzhong et al.，Chinese J.Polym.Sci.，13，154-161(1995))，这些都是临床应用所不希望的，因此以单一的PLA和PCL为药物载体都不能实现药物的恒速释放。

发明内容：