[发明专利]头孢菌素合成

说明书

本申请是CN95192741.8的分案申请。原申请的申请日是1995年4月24日，原申请的发明名称是“头孢菌素合成”。

本发明涉及制备头孢菌素的新中间体。尤其涉及游离形式或盐形式的下式化合物其中或者

α)R^a表示氢或甲硅烷基；R^b表示式-OR^e基团，其中R^e表示氢或

   烷基；和R^c和R^d共同表示一个键；或者

β)R^a和R^d表示氢或甲硅烷基；而R^b和R^c共同表示式＝N-Y亚氨

   基，其中Y表示烷基，芳基或杂环基；

   或者

γ)R^d表示氢或甲硅烷基；如果R^d表示氢、R^a表示氢；或，R^a表示

   氢或甲硅烷基，如果R^d表示甲硅烷基；和R^b和R^c共同表示氧代

    基。

在一种特定情况下本发明涉及下式化合物其中X^-表示无机或有机酸阴离子和R₁表示氢或烷基。

在另一特定情况下本发明涉及下式化合物其中R表示氢或甲硅烷基。

在另一特定情况下本发明涉及于游离形式或盐形式的下式化合物其中Y和R定义如上。

在Y的含义中烷基、芳基、杂环基包括未取代的烷基、芳基或杂环基；或被氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、烷基、芳基、硝基、卤素、烷氧羰基或脲基取代的烷基、芳基或杂环基。Y优选表示叔丁基、苯基、萘基或嘧啶基。

如果没有另作说明，在此烷基包括具有1至22个碳原子，例如1至12，如1至8个碳原子的烷基，优选低级烷基，如(C_1-4)烷基。烷基基团可以是未取代的，或是被在相应反应条件下是惰性的基团所取代。甲硅烷基优选甲硅烷基保护基并包括一般的甲硅烷基保护基，如三烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基。芳基基团包括具有6至18个碳原子的芳基，优选苯基、萘基。芳基基团可以是未取代的，或是被在相应反应条件下是惰性的基团所取代。杂环基包括下述R₅和R₆含义中的杂环基。杂环基可以是未取代的，或是被在相应反应条件下是惰性的基团所取代。

式中R^a和R^d表示氢的式Ia化合物是式中R₁表示氢的游离碱形式的式I化合物的互变异构醛形式；式II化合物可用作制备式I化合物的中间体。

式IA化合物，特别式I，Ia或II化合物是制备高活性抗菌素的有用中间体。可用它制备多种头孢菌素，这些头孢菌素在其结构的7位氮原子上和3位上被多种就相应的头孢菌素的活性而论是有益的基团所取代。

式I化合物是本身，或是与式中R表示甲硅烷基基团的式Ia互变异构醛形式于相平衡状态，适于用作原料，例如Wittig反应，脱羰反应，以制备最多样的醛衍生物。同时，它不能例如通过酰化生成所需的7位衍生物。

高活性抗菌素的实例(它可用常规方法由本发明化合物得到)是ceftibuten，作为脱羰反应产物的例子；头孢克肟，头孢地尼，E-1077或EP620225的化合物，例如EP620225的化合物A至P，作为Wittig产物的例子；或在EP392796中公开了的具有式A结构的化合物，如硫缩醛(式A硫缩醛结构例如可按J.Antibiotics44(4)，415-21(1991)制备：

制备3-甲酰基-头孢菌素或7位氮原子被酰化了的式I化合物的方法是从文献已知的。这些方法仅从7-酰氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸(酯)，7-亚苄基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸(酯)，7-酰氨基-3-卤甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯或从7-酰氨基-3-头孢菌素内酯开始。