[发明专利]一种治疗多囊肾病的药物

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种治疗多囊肾病的药物。

背景技术

多囊肾病包括常染色体显性遗传型多囊肾病(autosomal dominantpolycystic kidney disease，ADPKD)和常染色体隐性遗传型多囊肾病(autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD)两种。ADPKD是常见的遗传性疾病，发病率约为1‰-2‰，表现为肾脏有多个大小不等的液性囊肿形成，伴肾功能受损，占终末期肾病病因的5％-10％。同时也累及肾外多个脏器，如肝囊肿、心脏瓣膜异常、颅内动脉瘤等。ARPKD临床上较少见，婴儿出生即有肾脏囊肿，也累及多个脏器，出现肝胆系统异常等。ARPKD预后差，患儿多在婴幼儿时期死于肝、肾功能衰竭。多囊肾病不仅危害患者本人，还威胁到患者的子女，但目前对多囊肾病的治疗仅以支持、对症为主，没有治疗疾病的药物，没有特效治疗方法。

近年来有些学者认为多囊肾病是一种类肿瘤的疾病。其病理特征为肾小管或集合管上皮细胞异常增生，形成囊肿，囊内有液体分泌。现已证实表皮生长因子/转化生长因子/表皮生长因子受体(EGF/TGF-α/EGFR)轴的异常与囊肿的形成与增大有关。多囊肾病时EGFR轴出现质与量的异常。量的异常表现在人类多囊肾囊肿上皮细胞具有合成、加工、分泌EGF类多肽的功能。质的异常包括多囊肾中EGFR极性错误，出现在腔膜面，与囊壁上皮分泌的EGF和EGF类多肽直接结合；EGFR对配体亲和力明显增高，形成自分泌环，直接导致了囊肿上皮的高增生特性。体外培养发现囊肿上皮细胞对EGF等的促分裂作用呈高敏感性。目前已知EGFR介导的信号转导途径与多囊肾病囊肿上皮细胞高增殖密切相关。因此阻断异常活跃的EGFR信号通路，即采用“信号转导治疗”(signal transduction therapy)方法就能治疗多囊肾病。在EGFR介导的信号转导通路中酪氨酸蛋白激酶(PTK)是重要的信号分子，同时它还是与其它信号通路相关的交联点之一。

1998年Wissner等发明了一种新型的酪氨酸激酶抑制剂CL-387785，用于肿瘤的治疗。CL387，785(化学名N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰氨)属于氨基喹唑啉类，是EGFR、erbB2特异性的酪氨酸蛋白激酶抑制剂。它通过与酪氨酸蛋白激酶活性部位形成烷基化的共价键达到非竞争性抑制作用。1999年Discafani等进行了CL387，785的药效学研究。发现它能特异性抑制酪氨酸蛋白激酶活性(IC₅₀＝370±120pmol/L)，阻断EGF刺激的受体自身磷酸化(IC₅₀＝5nmol/L)，以细胞周期抑制方式抑制过表达EGFR或erbB2细胞的增殖活动(IC₅₀＝31-125nmol/L)。显著地阻断裸鼠过度表达EGFR的肿瘤生长作用时间长，药物在体内被清除后抑制作用仍存在(不可逆抑制)。1999年Sweeney等报道在体外应用CL-387，785有效抑制了集合管的囊肿形成。2000年Sweeney等又在ARPKD小鼠模型上应用CL-387，785，发现它能减轻肾脏集合管囊肿，延长小鼠寿命，是一种药效好、毒性小的具有开发前景的多囊肾病治疗药物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是进一步研究开发治疗多囊肾病的药物，提供适用于临床应用的含有CL387，785的药物制剂。

本发明提供的治疗多囊肾病的药物是由N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰氨作为活性成份与药用辅料组成的医学上可接受的以各种途径给药的制剂。

本发明所述的医学上可接受的以各种途径给药的制剂是指口服制剂(如固体制剂、液体制剂、控释或缓释制剂等)、注射剂、透皮制剂以及可以通过其他途径给药的制剂。

本发明所要解决的另一技术问题是提供了上述治疗多囊肾病的药物的制备方法，该方法是按处方量将活性成份N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰氨与药用辅料混合，按常规方法制成各种剂型。

本发明的制剂可以由重量百分比为0.001％～99.99％的活性成份N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰氨与99.999％～0.01％的药用辅料组成，制成的口服固体制剂如片剂、胶囊剂、颗粒剂等制剂，每片、粒或袋含活性成份CL-387，785的范围为0.1～3000mg。