[发明专利]利巴韦林脂质体制剂

说明书

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种利巴韦林脂质体制剂。

技术背景：

本发明为抗病毒药物利巴韦林(三氮唑核苷、病毒唑)的脂质体新剂型，包括注射给药、口服、气雾、喷雾、眼用和外用等所有利巴韦林脂质体剂型。该课题为国家八五重点科技攻关课题85-922-03-12《脂质体制剂的研究》的成果转化。

脂质体是药剂学第四代给药系统——靶向给药系统的新剂型。一般认为普通的针剂、片剂为第一代给药系统；缓释制剂为第二代给药系统；控释制剂为第三代给药系统；靶向制剂是第四代给药系统。脂质体是目前靶向给药系统最成熟、最有代表性的新剂型。由于病毒是在细胞内复制和繁殖的，现有抗病毒药物制剂都不能有效地将抗病毒药物带入感染病毒的细胞中，在细胞内达到杀死病毒的浓度，如果增大给药剂量对人体的毒性也增大。现有抗病毒药物制剂的生物利用度很低。脂质体剂型在抗病毒药物、抗寄生虫药物、抗癌药物、生物工程药物等许多方面都显示了它比普通剂型提高药效、降低毒性等许多优点。这主要是由于脂质体是人工细胞，可以通过脂质体与细胞的相互作用，将包封的药物直接带入细胞和患病部位，延长药物体内半衰期，显著地提高药的治疗指数和大幅度降低药物的毒性、增加药物稳定性等，具有普通剂型不可比拟的优越性。这种给药系统是药剂学目前最新、最有前途的给药系统。脂质体新剂型的研究是药剂学领域的前沿课题，过去国内外对脂质体的研究主要集中将脂质体作为抗癌药物和抗菌药物的载体，国外研制了阿霉素脂质体和阿米卡星脂质体，并获得FDA批准成为新药已大量应用于临床。但是国内外目前还未见将脂质体作为抗病毒药物利巴韦林的载体，采用可以工业化大生产的制备工艺，研制成利巴韦林质体的各种新剂型的文献报道。

病毒性疾病是严重危害人类生命和健康的一大类常见病、多发病和传染病，病毒性疾病对人类的危害正在日趋严重。尤其是近年发病率都在逐年增高。因此，抗病毒药物及制剂的研究越来越引起人们的重视。流行性感冒是全球发病率最高的疾病。每年各国因流感造成的经济损失高达几百亿美元，造成数百人的死亡。流感还能引起病毒性肺炎等多种疾病。迄今为止还没有治疗流感病毒的特效药。病毒性肝炎、流行性乙性脑炎和出血热等病毒性疾病也给人们带来了极大的灾难。三氮唑核苷脂质体正是降服这些危害极大的病毒性疾病的新药。

虽然几十年研究过的抗病毒药剂很多，但目前临床上效果好又安全，而且药物生物利用度高的抗病毒制剂却为数不多，其主要原因是由病毒利用宿主细胞复制。目前临床上应用的抗病毒制剂，常常不能有效地将抗病毒药物带入感染病毒的细胞中，在细胞内达到杀死病毒的浓度，如果增大给药剂量对人体的毒性也增大。将抗病毒药物制成脂质体剂型，脂质体是一种人工细胞，它可以与人体细胞发生吸附、融合、脂交换和被细胞内吞等相互作用，将脂质体剂型中的抗病毒药物带入细胞内杀死病毒，脂质体剂型使抗病毒药物具有细胞靶向性，从而显著地提高疗效，降低毒性，提高药物的生物利用度，达到高效、低毒、安全的治疗效果。

发明内容：

本发明是抗病毒药三氮唑核苷的高效、低毒、安全、稳定、质量可控、服用方便的脂质体新剂型——利巴韦林脂质体制剂，是由国家八五重点科技攻关课题《脂质体制剂的研究》所研制开发的高科技成果。它属于目前药剂学最先进的第四代给药系统——靶向给药系统的新剂型。它是将脂质体做为抗病毒药物利巴韦林的载体，制成各种剂型用做治疗病毒性疾病。所述的剂型为：脂质体口服液、口服乳剂、气雾剂、喷雾剂、前体脂质体固体制剂。前体脂质体固体制剂为胶囊剂、片剂和颗粒剂。利巴韦林脂质体固体制剂的制备方法其特征是将利巴韦林溶解在磷酸盐缓冲溶液中，匀速加入磷脂和胆固醇及维生素E的均匀混合物，58℃～62℃保温半小时，形成乳白色脂质体微囊泡的均匀乳状液。利巴韦林脂质体固体制剂的制备方法，其特征是将脂质膜材均匀混合后包裹药物制成前体脂质体固体颗粒再制成各种固体制剂，加入水后可形成脂质体。

本项目的药效学试验是在中国医学科学院医药生物技术研究所完成，是在抗病毒药效学和药理学方面国内外著名的陈鸿姗教授主持下进行的。实验证明三氮唑核苷脂质体比普通三氮唑核苷口服液和注射液提高药效显著：使用三氮唑核苷脂质体给药可使流感病毒感染致肺炎小鼠死亡率比使用市售剂型降低50％；三批实验平均半数有效量(ED₅₀)降低47.42％；以治疗指数为指标效果提高3.99倍。说明脂质体剂型比普通剂型提高药效显著。