[发明专利]用于靶向运送治疗癌症的药物的组合物和方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物运送，药理学和癌症化疗领域。

背景技术

在整个发明公开当中，括号内数字是所引用的各种公开的出版物。在说明书的最后是按字母顺序排列的参考文献。这些参考文献的内容在此被引入本发明以便更全面的描述本发明所涉及领域的技术现状。

大多数用于癌症化疗的细胞毒药物化疗用途窄并且在高剂量时有严重的副作用。因此，开发了药物运送系统以改变细胞毒药物的生物分布，改进其对肿瘤的选择性或减轻其对正常组织的损伤。在这方面，脂质体得到了广泛应用。脂质体作为药物运送系统提供了一种改进传统药物治疗用途的方式[7，19]。由于许多脂质体被单核巨噬细胞系统或内质网系统(RES)的细胞吞噬[12，20]，脂质体在运送指向RES系统的器官的药物中有效。但是，脂质体在血液中的快速清除也限制了其在RES位点以外的疾病的药物转运中的应用。

最近当用聚乙二醇首基稳定脂质体时，可以实现脂质体在血液中循环时间的延长和减少RES对脂质体的吞噬[12，21]。循环效价的增加使增加抗癌活性称为可能[7]。另一种方式是将脂质体和与肿瘤细胞特异的抗体偶联，以修饰脂质体获得对肿瘤细胞的靶向活性[11，22]。抗体包囊的脂质体的一个潜在的问题是其免疫原性可能更强，使循环半寿期更短。很明显，在设计脂质体药物运送系统时，需要多方面的考虑。

因此，需要提供组织特异性，特别是恶性肝组织的药物运送的组合物和方法。本发明满足这些需求并提供了相关的优点。

发明内容

本发明提供了含有有效量的包囊化于脂质体中的治疗药物的组合物，其中该脂质体是和脱唾液酸化的糖蛋白，例如脱唾液酸糖蛋白α1相偶联的。

本发明还提供了向表达脱唾液酸糖蛋白受体的组织靶向运送治疗药剂的方法，具体方法是向该组织运送有效量的含有效量的包囊化于脂质体中的药剂的组合物，其中脂质体是和脱唾液酸化的糖蛋白例如脱唾液酸化的糖蛋白α1相偶联的。

本发明还提供了通过给有需求的主体施用此类治疗有效量的含有阿霉素的组合物抑制肝癌细胞的增殖，其中阿霉素被包囊化于和脱唾液酸化的糖蛋白α1相偶联的脂质体中。

本发明的一个目的是提供一种靶向肝脏的用脂质体包囊化的治疗药剂的运送系统以用于治疗癌症。特别是，本发明的一个目的是提供脂质体化的阿霉素以用于癌症化疗。

本发明的一个目的是减轻与使用游离阿霉素治疗肝癌相关的心脏毒性。

本发明的一个目的是增强传统癌症治疗方法的抗肿瘤活性，包括改进药代动力学和生物分布。

本发明的一个目的是提供在体内施用时免疫原性最低的组合物和方法。

可以通过向表达脱唾液酸化糖蛋白受体的提供用于组织靶向运送含有治疗药剂的组合物而实现上述的目的。该组合物含有有效量的包囊化于脂质体中的药剂，其中脂质体是和脱唾液酸化的糖蛋白如脱唾液酸化糖蛋白α1相偶联的。

本发明还提供了向表达脱唾液酸糖蛋白受体的组织靶向运送治疗药物的方法，具体方法是向组织中运送有效量的含有有效量的被包囊化于脂质体中的药剂的组合物，其中脂质体和脱唾液酸化的糖蛋白如糖蛋白α1相偶联。

本发明还提供了通过向有需要的主体施用治疗有效量的含有阿霉素的组合物来抑制肝癌的增殖的方法，其中阿霉素被包囊化于和脱唾液酸化的糖蛋白α1偶联的脂质体中。

附图简述

图1示阿霉素引起的肝癌细胞细胞毒性。HepG2细胞用5μM等量的D，DL，DLG在37℃培养24小时。用标准的MTT测定法测定细胞毒性。每个柱代表平均值±标准误(n＝8)。

图2示肝癌细胞对Dox的摄取。HePG2细胞用20μM等量的D，DL，DLG在37℃培养2小时。培养后，去掉培养基收获细胞。用FACSort流式细胞仪分析细胞样品的Dox含量(FL2高度)。

图3示Dox在裸鼠中的组织分布。裸鼠静脉注射1mg/kg等量的D，DL或DLG。对照组注射盐水。注射2小时后杀死小鼠。取下器官，称重和匀浆。用荧光测定法测定匀浆液中Dox的浓度(λ_ex＝480nm，λ_em＝580nm)。每个柱代表平均值±标准误(n＝4)。

图4示Dox对裸鼠肿瘤体积的影响。在第0天对裸鼠皮下接种4×10⁶HepG2细胞。第2天，对每组中的5只小鼠静脉注射1mg/kg等量的D，DL或DLG。对照组注射盐水。每隔一天注射一次。每周测定一次肿瘤大小，用公式0.52×长×宽×高计算肿瘤体积。每个点代表一组5只小鼠的平均值。