[发明专利]用于核酸的选择性金属化的连接分子及其应用

说明书

发明领域

本发明涉及含有一个或多个核酸结合基团和一个或多个纳米颗粒结合基团的连接分子，上述基团通过间隔基团(Spacer group)共价连接在一起，本发明还涉及核酸/连接分子结合物，纳米颗粒/连接分子结合物以及可以由其得到的纳米颗粒/连接分子/核酸复合物，制造纳米线的方法，以及可以由该方法制得的纳米线，含有上述纳米线的电子网络(electronic network)，电子线路和连结点(junction)。

电子工业在朝着更高密度配线和线路的方向不断发展。保持其发展的关键点是使单个线路尽可能小。现有技术中一种已知的方法是核酸的金属化，该核酸一旦被金属化，即可作为导电线。

设计能够导向DNA，以及DNA分子中特定区域或片段的分子的策略是众所周知的。在当前医学应用中的许多抗癌药物的功效归功于它们结合DNA的能力。上述药物的结合模式通常可以分为共价(不可逆的)或非共价(可逆的)的。非共价结合模式还广义地细分为3类：(i)在相邻碱基对中的插入，(ii)在某个沟中(通常在富含AT区域的较小的沟中)进行外部结合，以及(iii)仅仅通过与磷酸酯主链的静电相互作用进行外部结合。能与天然来源的DNA结合的分子也往往能与合成DNA，RNA，寡聚核苷酸等结合，尽管结合模式可能不同。

例如，核酸的“金属化”是已知的，它是指在金属原子和核酸内的位点，尤其是嘌呤核苷酸(G和A)的N-7原子之间直接结合的过程。由于与抗癌药物，通常为Pt(II)或Pt(IV)配合物(铂酸盐)的机制相关，上述反应，已被广泛地研究。表现上述性能的其它金属配合物包括Pd、Ru、Au，以及Rh的配合物。上述配合物要求至少有一个“易变”的配基，作为“离去基团”以便以上述方式结合。

背景技术

发表于1999年1月28日的WO 99/04440描述了用于DNA的金属化的三步法。首先，通过在Ag⁺和DNA核酸碱基之间的Ag⁺/Na⁺离子互换并形成配合物，将银离子(Ag⁺)沿着DNA定位。然后用碱性对苯二酚溶液将银离子/DNA复合物还原以形成与DNA骨架结合的银纳米颗粒。与常规摄影方法类似，随后利用对苯二酚的酸溶液和Ag⁺在弱光条件下将银纳米颗粒“显影”。上述方法产生宽度大约为100nm，微分电阻大约为10MΩ的银线路。

但是，根据WO 99/04440所描述的方法，产生宽度为100nm以及特别是微分电阻大约为10MΩ的银线路，该线路不能满足与高密度配线和高密度线路相关的工业的需要。

WO 99/04440中所描述的金属化方法类似于用银染探测DNA片段的方法。已知上述方法导致DNA片段的非特异性染色，并且不能区分不同的DNA序列。因此，使核酸链上的特定区域而非其它区域金属化的能力对基于DNA的纳米电子设备的发展可能是至关重要的。

此外，Pompe等.(Pompe et al.(1999)Z.Metallkd.90，1085；Richter et al.(2000)Adv.Mater.12，507)描述了用DNA作为模板进行金属化，以便产生金属纳米线。他们的金属化方法包括用Pd(CH₃COO)₂的水溶液处理DNA 2小时，然后加入二甲胺硼烷(DMAB)溶液作为还原剂。加入还原剂的几秒钟内在DNA上长出直径为3-5nm的钯纳米颗粒。大约1分钟后，得到准连续的覆盖层，含有粒度为20nm的金属聚集体。尽管上述方法比WO 99/04440中的方法表现出显著的进步，但是最初长出的钯纳米颗粒实际上宽于DNA本身(双链DNA约为2nm)。因此，构成本发明的基础的问题是提供可控制的选择性核酸金属化的方法，以及纳米线的生产方法，该纳米线可以用于，例如，构成允许高密度排列的电子网络和线路，以及构成可以整合入上述网络和线路的设备的元件。

发明内容

上述问题是通过连接分子来解决的，该分子含有一个或多个核酸结合基团和一个或多个纳米颗粒结合基团，这些基团通过间隔基团共价连接在一起。

在优选的实施方案中，上述核酸结合基团选自插入试剂、沟结合试剂(grooving-binding agent)、烷基化试剂和它们的组合物。