[发明专利]苯并二氢吡喃的生产方法

说明书

本发明涉及生产苯并二氢吡喃的方法；生产用于合成苯并二氢吡喃中间产物的方法；以及合成苯并二氢吡喃的新的中间产物。

本发明的苯并二氢吡喃，例如2，5，7，8-四甲基-6-乙酰氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯并二氢吡喃，是生物活性物质(例如维生素E)，及药物试剂(例如糖尿病治疗剂)的有用中间产物，或者是高聚物材料(例如工程树脂)的有用中间产物，以及还可作为有机物质(例如脂肪和脂油)和合成树脂的稳定剂。

生产苯并二氢吡喃的常规方法，如下面(a)-(d)所示是已知的。(a)烯丙基酚的环合反应

生产苯并二氢吡喃的方法，包括烯丙基卤、烯丙基醇或二烯与苯酚反应所得烯丙基酚的环合反应(见“DAIYUKIKAGAKU”第14卷，第215-217页)。

根据该常规法(a)，例如，若将酚钠用作苯酚，而将1，1-二甲基-3-卤代-1-丙烯用作烯丙基卤，其反应如下：其中X代表卤原子。(b)邻氧基苄醇与不饱和化合物的反应

该方法包括将邻氧基苄醇和不饱和化合物，在无溶剂条件下，温度180-220°范围内一起加热和反应(见“DAIYUKIKAGAKU”第14卷，第220页)

根据该常规法(b)，例如将1-丙烯用作不饱和化合物，可表示如下：(c)邻-〔1-(烷硫基)烷基〕苯酚的氧化产物与不饱和化合物反   应

该方法包括在温和条件下，用氧化银氧化邻-〔1-(烷硫基)烷基〕苯酚，然后将所得氧化产物与乙烯醚反应(见Bull.Chem.Soc.Japan，第63卷，第1062页(1990))。

根据该常规法(c)，若采用乙烯基甲基醚作为乙烯醚，则该反应如下：(d)苯酚、甲醛和不饱和化合物反应

该方法包括在烃或卤代芳香化合物等溶剂中，在160-250℃范围温度下，使苯酚、甲醛、和不饱和化合物加热并反应(见日本专利申请Laid-Open 92283/1985)。

根据该常规法(d)，若将吡咯啉为基础的化合物用作不饱和化合物，则表示如下：

但上述常规法(a)-(d)，存在下述问题，因此不能说这些方法是生产苯并二氢吡喃的满意方法。

根据常规法(a)，由于烯丙基或二烯化合物上取代基的类型的影响，有时不可能产生目的化合物苯并二氢吡喃，而且一般来说产量很低。而常规法(b)中，以高产量合成原料邻氧基酚很困难，因此难以产生高产率目的化合物苯并二氢吡喃。常规法(c)中，要求使用特定化合物邻-〔1-(烷硫基)烷基〕苯酚作为原料，并且为氧化该酚，要使用等摩尔量或更为大量的贵重氧化银，因此使目的产物成本提高。而根据常规法(d)，苯并二氢吡喃的产量一般低至10-50％。

本发明的目的是通过使用易得而廉价原料，以简单而顺利的方式，以工业高生产率，提供高产量生产苯并二氢吡喃的方法。

本发明的另一目的是提供能用来生产苯并二氢吡喃的化合物。

为达上述目的，本发明人已作出探索性的工作。本发明人已找到可以以简单方式高产量生产苯并二氢吡喃的方法，即采用易得苯酚化合物、甲醛、和有碳-碳双键的不饱和化合物作原料，并在仲胺和酸存在下使它们反应，本发明人已将其申请了专利(见USP5,495,026)。

根据本发明人的该方法，由下面反应式可产生目的化合物苯并二氢吡喃。下述反应式描述下面实例，即以4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基酚作为酚类化合物，2-甲基-2-丙烯-1-醇作为有碳-碳双键的不饱和化合物，而二丁基胺作为仲胺，乙酸用作酸。

与前面常规法(a)-(d)相比，本发明人的该方法，在以简单方式、低成本、高产率，使用易得原料等方面极佳，尤其是若使用分子中有碳-碳双键和羟基的化合物，或者有碳-碳双键和酯基及酰基之类的吸电子基(该基直接键合于构成碳-碳双键的碳原子上)的化合物。

通过进一步研究之后，本发明人找到了下述高产量生产苯并二氢吡喃的方法，在仲胺和酸存在下，在能产生烷氧甲基酚化合物的特定温度下，使酚化合物、甲醛和醇反应，从反应体系中除去仲胺(过程1)，并使得到的烷氧甲基酚化合物与有碳-碳双键的特定化合物反应(过程2)。这样以此种两步法，可以以顺利的方式高产量生产目的化合物苯并二氢吡喃，尤其是当采用分子中有碳-碳双键而没有羟基，和没有直接键合于碳-碳双键碳原子上的吸电子基的化合物，更为有利。

而且，本发明人发现，该两步法中过程1获得的一些烷氧甲基酚化合物是新的，可用作生产苯并二氢吡喃等的有效中间产物。根据这些发现，形成了本发明。

因此，本发明是一种生产苯并二氢吡喃的方法，该方法包括：