[发明专利]手性1－芳基－和1－杂芳基－2－取代的乙基－2－胺的立体选择性制备

说明书

                     发明领域

本发明涉及立体选择性制备在2-位具有手性的〔(1-非必需地取代的芳基)-或(1-非必需地取代的杂芳基)〕-2-取代的乙基-2-胺的方法。

本发明也涉及取代的乙基-2-胺的中间体。

取代的乙基-2-胺及其中间体化合物适用于作为心血管药剂合成中的中间体，这些心血管药剂包括抗高血压剂，抗局部缺血剂、改善由于心肌局部缺血产生的局部缺血性损伤或心肌梗塞大小的心脏保护剂，和降低血浆脂质水平，血清甘油三酯水平和血浆胆固醇水平的抗脂解剂。

例如，如在美国专利5,364,862号中所公开的取代的乙基-2-胺适于作为制备抗高血压的和抗局部缺血的杂环腺苷衍生物和类似物的中间体。它们在制备据报道是腺苷受体配位体的N₉-环戊基取代的腺嘌呤衍生物中也是有用的，并且在心血管病症如高血压、血栓症和动脉粥样硬化和中枢神经系统病症包括精神病症如精神分裂症和惊厥性障碍如癫痫中也是有用的，正如在美国专利4,954,504号中所公开的。它们也适用于制备据美国专利5,310,731号报道具有有益于心血管和抗高血压活性的N-6和5′-N取代的甲酰氨基腺苷衍生物中。

                   所报道的进展

通过杂芳基阴离子与2-取代的环氧乙烷进行反应，和随后将产生的手性乙基醇立体选择性地转化成胺来进行手性非必需地取代的杂芳基-2-取代的乙基-2-胺的立体选择性制备方法已经被Spada等人在美国专利5,364,862号中予以报道。

在亲电子清除剂存在下酸性裂解反应的便利性，例如各种保护基团的去除，已经有报道。Yajima等人在Chem.Pharm.Bull.(化学药物简报)26(12)3752-3757(1978)中报告了N^G--2-磺酰基精氨酸的去保护。Kiso等人在Chem.Pharm.Bull(化学药物简报)28(2)673-676(1980)中报告了O-苄基丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸的保护基团的去除和N^e-苄氧基羰基赖氨酸的去保护。Kitagawa等人在化学药物简报(Chem.Pharm.Bull.)28(3)926-931(1980)中报告了组氨酸的N^im官能团上的对-甲苯磺酰基和对-甲氧基苯磺酰基的去保护步骤。

                    发明概述

本发明涉及立体选择性制备在2-位具有手性的〔(1-非必需地取代的芳基)-或(1-非必需地取代的杂芳基)〕-2-取代的乙基-2-胺的方法，该方法包括使2-位具有手性的2-氨基-2-取代的乙基醇与〔(非必需地取代的芳基)-或(三卤代甲基)磺酰基〕-卤化物或酸酐在一种碱存在下进行反应形成在2-位具有手性的〔(N-芳基磺酰基)或(N-三卤代甲基磺酰基)〕-2-取代的氮丙啶。

                    发明详述

如在上文中所使用的，和贯穿本发明的叙述，下列术语，除另外说明，应被理解为具有下列含义：

“芳基”是指苯基或萘基。

“非必需地取代的芳基”是指被一个或多个芳基取代基取代的芳基。芳基取代基的实例包括烷基、烷氧基、氨基、芳基、杂芳基、三卤代甲基、硝基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、氰基、烷基氨基、卤素基团、羟基、羟基烷基、巯基、烷基巯基、或氨基甲酰基。优选的芳基取代基包括卤素基团、羟基、烷基、芳基、烷氧基、三卤代甲基、氰基、硝基和烷基巯基。

“杂芳基”是指一个大约4至大约10员的芳环结构，其中环上的一个或多个原子是除碳以外的一种其它原子，例如N、O或S。杂芳基的实例包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、异喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基和苯并噻唑基。优选的杂芳基是噻吩基。

“非必需地取代的杂芳基”是指杂芳基可以被一个或多个芳基取代基所取代。杂芳基取代基的实例包括烷氧基、烷基氨基、芳基、烷酯基、氨基甲酰基、氰基、卤素基团、杂芳基、三卤代甲基、羟基、巯基、烷基巯基或硝基。优选的杂芳基取代基包括卤素基团、羟基、烷基、芳基、烷氧基、三卤代甲基、氰基、硝基和烷基巯基。

“卤素”(“卤代”，“卤化物”)是指氯(氯代、氯化物)，氟(氟代，氟化物)，溴(溴代、溴化物)或碘(碘代，碘化物)。