[发明专利]缩合试剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及新的溴代噻唑鎓盐和氯代噻唑鎓盐及其作为缩合试剂、特别是作为肽偶合试剂的用途，它们的制备方法以及该方法中需要的中间体。

背景技术

为了制备有效的肽偶合试剂例如由P.Li在1999年第一次公开的肽偶合试剂2-溴-3-乙基-4-甲基-噻唑鎓四氟硼酸盐(BEMT，参见Tetrahedron Lett.1999，40，8301-8304)，溴代噻唑类例如2-溴-4-甲基噻唑需要作为最接近的前体。制备这些化合物、特别是2-溴-4-甲基噻唑的已知方法不令人满意，并且不适合以摩尔或更大的规模制备。例如，结构上类似、但是活性较小的试剂2-溴-1-乙基-吡啶鎓四氟硼酸盐(BEP，参见Chem.Lett.2000，204-205)非常易于制备、已知较长时间并且可商购。因此需要一种制备肽偶合试剂例如BEMT的改进方法和合适的溴代噻唑类例如2-溴-4-甲基噻唑及其制备途径。

同样需要可以高效率使用并且可以使用可行的方法制备的其它肽偶合试剂。因此，例如BEMT的2-氯代噻唑衍生物、2-氯-3-乙基-4-甲基-噻唑四氟硼酸盐(CEMT，CAS No.667-86-7，Dalton Trans.(1974)，7，760-764)及其前体、2-氯-甲基噻唑(CMT，CAS No.26847-01-8，JP 44032 406)是已知的化合物。然而，虽然BEMT已经被称作偶合试剂，但是氯代衍生物(CEMT)迄今还没有公开作为偶合试剂。此外用于制备CEMT、CMT的主要结构单元总是通过类似制备BEMT的且有缺点的方法(Raubenheimer，H.G.等(1997)，Organomet.Chem.544，91-100)的方法途径来制备。

2-溴-4-甲基噻唑可以通过Sandmeyer反应由2-氨基-4-甲基噻唑来制备。该处理复杂并且32％的理论收率不令人满意(参照在C.A.55：10417中引用的Yakugaku Zasshi 1960，80，1795)。Li在1999(参照上面)中仅仅指出制备BEMT的整个合成工序的收率，其不是非常令人满意的。在我们自己尝试调节这些的过程中，另外发现形成了不希望得到并且难分离的大约30％的2，5-二溴-4-甲基-噻唑副产物。另一所述的合成途径是4-甲基噻唑的溴化。与N-溴代琥珀酰亚胺在四氯甲烷中的反应还具有上述的缺点，并且仅仅26％的低收率(参照Zh.Obshch.Khim.1957，27，726 English translation in J.Gen.Chem.USSR 799页)。一方面，当在工业上使用时该试剂非常昂贵，另一方面，因为工业安全原因使用四氯甲烷不是可取的并且甚至在一些国家被禁止。用元素溴溴化迄今还没有成功(参照引用在C.A.48：2046和Zh.Obshch.Kilim.中的Current Sci.(India)，1952，21，314)。

通过a-氰硫基链烷酮与氢溴酸的环化作用合成2-溴-4-乙基噻唑和2-溴-4，5-二甲基噻唑在J.Sci.Ind.Res.Sect.B 1962，21，291中是已知的。尽管存在需求，但是迄今还没有公开关于2-溴-4-甲基噻唑的类似合成。

发明内容

现在已经发现新的式(I)所示的溴代和氯代噻唑鎓盐，

其中

R¹表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基、对-甲基苯磺酰基或苄基，其可任选被卤素、硝基、C₁-C₄-烷基或C₁-C₄-烷氧基取代，