[发明专利]选择性制备1－磷酸化糖衍生物端基异构体的方法和制备核苷的方法

说明书

                     背景技术

1.发明领域

本发明涉及制备1-磷酸化糖衍生物的方法。1-磷酸化糖广泛分布在自然界中，是许多酶的反应底物，是被利用为制备有用物质如药品和营养食品的原料。已预期合成的1-磷酸化糖衍生物用作制备药品如抗病毒制剂和酶抑制剂的原料。

本发明还涉及制备用作医药如抗病毒药、抗癌药和抗致敏药的原料或药物物质的核苷化合物。

2.现有技术的描述

已知制备1-磷酸化糖的方法，例如：

1)1-溴代糖和磷酸银盐的缩合反应(J.Biol.Chem.，Vol.121，P.465(1937)；J.Am.Chem.Soc.，Vol.78，P.811(1956)；J.Am.Chem.Soc.，Vol.79，P.5057(1957))；

2)1-卤代糖和二苄基磷酸的三乙胺盐的缩合反应(J.Am.Chem.Soc.，Vol.77，P.3423(1955)；J.Am.Chem.Soc.，Vol.80，P.1994(1958)；J.Am.Chem.SoC.，Vol.106，P.37851(1984)；J.Org.Chem.，Vol.59，P.690(1994))；

3)1-乙酰化糖和正磷酸的热缩合反应(J.Org.Chem.，Vol.27，P.1107(1962)；Carbohydrate Res.，Vol.3，P.117(1966)；Carbohydrate Res.，Vol.3，P.463(1967)；Can.J.Biochem.，Vol.50，P.574(1972))；

4)二苄基磷酸和在1-位通过酰亚胺化活化的糖的缩合(Carbohydrate Res.，Vol.61，P.181(1978)；Tetrahedron Lett.，Vol.23，P.405(1982))；

5)用氯化二苄基磷处理用醇亚铊或醇锂在1-位活化的糖(Carbohydrate Res.，Vol.94，P.165(1981)；Chem.Lett.，Vol.23，P.405(1982))；

6)利用核苷磷酸化酶的反应磷酸解核苷以形成1-磷酸化糖衍生物(J.Biol.Chem.，Vol.184，P.437(1980))。

这些方法具有下面的缺点。

在上述1)-5)的化学方法中普遍的问题是难于建立制备所需的具有良好选择性的异构体的一般合成方法，这是因为由于和1-位相邻的官能团的影响，α/β端基异构体之间的端基异构体选择性的变化造成的。为了达到选择性和好的收率，2-乙酰氧基或乙酰氨基的存在是必需的。但是，既然2-脱氧糖不稳定，这些合成方法可以被限制到相当窄的应用范围。由此，难于控制端基异构体的选择性，而需要柱色谱纯化，导致差的收率(Chem.Zvesti，Vol.28(1)，P.115(1974)；Izv.Akad.Nauk SSSR，Ser.Khim.，Vol.8，P.1843(1975))。

当然，没有化学制备1-磷酸化的2-脱氧呋喃糖的报道，该糖比1-磷酸化2-脱氧吡喃糖更不稳定，导致更难于控制选择性。

在第6)项中，制备核苷本身是困难的，除了相当有限类型的核糖核苷例如肌苷之外。因此，可以制备有限类型的1-磷酸化糖衍生物如核糖-1-磷酸酯(phosphate)。此外，既然核苷本身作为原料是昂贵的，那么该方法在成本方面是不令人满意的。

如上所述，术语“核苷磷酸化酶”是能够在磷酸存在下磷酸解核苷中的N-苷键的酶的通称，磷酸催化由下面的反应式表示的反应：

核苷+磷酸(盐)→碱基+1-磷酸化糖衍生物

可一般归入嘌呤核苷磷酸化酶和嘧啶核苷磷酸化酶这两组的酶广泛分布在自然界中。它们存在于哺乳动物、鸟和鱼、酵母和细菌中。酶反应是可逆的，已公开了许多利用逆反应合成各种核苷的方法。从1-磷酸2′-脱氧核糖和核酸碱基合成胸苷(胸腺嘧啶、腺嘌呤或鸟嘌呤)(JP-A01-104190)，2′-脱氧腺苷(JP-A11-137290)或2′-脱氧鸟苷(JP-A11-137290)。

而且，Agric.Biol.Chem.，Vol.50(1)，pp.121-126(1986)描述了一种方法，其中通过在磷酸存在下，使用来自产气杆菌的嘌呤核苷磷酸化酶进行反应，肌苷被分解成为1-磷酸核糖和次黄嘌呤，使用离子交换树脂分离前者，也用来自产气杆菌的嘌呤核苷磷酸化酶处理1，2，4-三唑-3-甲酰胺来制备作为抗病毒制剂的利巴韦林。