[发明专利]纯西酞普兰的制备方法

说明书

本发明涉及制造公知的抗抑郁药西酞普兰，1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈的方法，特别是通过氰化物交换制备纯西酞普兰的方法。

背景技术

西酞普兰是公知的抗抑郁药，已在市场上销售了几年并具有下列结构：

它是一种选择性、中枢作用的血清素(5-羟色胺；5-HT)再摄入抑制剂，另外，据披露还显示出治疗痴呆和脑血管障碍的效果，参见EP-A-474580。

西酞普兰首次公开在DE 2,657,013，对应于US 4,136,193中。该专利出版物概述了由对应5-溴代衍生物通过与氰化亚铜在适当溶剂中起反应制备西酞普兰的方法。WO 001 1926和WO 0013648公开了通过5-卤素或CF₃-(CF₂)_n-SO₂-O-，其中n是0～8，与氰基进行交换制备西酞普兰的另一类方法。

其他方法涉及：

5-酰氨基或5-酯基团转化为5-氰基基团(WO 9819513)

5-酰氨基基团转化为5-氰基基团(WO 9819512)

5-甲酰基团转化为5-氰基基团(WO 9900548)

5-噁唑啉基或5-噻唑啉基基团转化为5-氰基基团(WO 0023431)

结果证明，都难以制造出要求质量的西酞普兰。DE 2,657,013、WO 0011926和WO 0013648的方法，如上所述，包含5-卤素与氰基的交换，现已发现产生某些高分子量杂质，包括不可接受数量的二聚反应产物。这些杂质难以用普通后处理程序去除，从而导致繁琐和昂贵的提纯加工。

因此，为在商业上有利地生产西酞普兰，需要一种制备西酞普兰的方法，其中要求能除掉氰化物交换反应，即，5-卤素之类与5-氰基之间的交换期间生成的杂质。

现已发现，这类高分子量反应杂质可通过液膜蒸馏方法去除。

发明概述

因此，本发明提供一种制备通式I西酞普兰的新方法，其中通式(II)的化合物

其中Z是碘代、溴代、氯代或CF₃-(CF₂)_n-SO₂-O-，其中n是0、1、2、3、4、5、6、7或8，发生氰化物交换反应，反应中，基团Z通过与氰化物源起反应实现与氰化物的交换；

生成的粗西酞普兰产物任选地进行某种初步提纯，然后该粗西酞普兰碱接受液膜蒸馏方法；

获得的西酞普兰产物随后任选地进一步提纯，然后进行后处理并以碱或其可药用盐形式分离出来。

在另一个方面，本发明涉及这样一种上述方法，其中通式II的化合物是S-对映异构体。

在又一个方面中，本发明涉及一种抗抑郁药物组合物，它包含按本发明方法制备的西酞普兰。

按照本发明方法，氰化物交换反应期间生成的高分子量杂质是从粗西酞普兰产物中除去的。这些高分子量杂质的主要部分(其在氰化反应过程中形成)是通式III和IV的反应产物

除了通式III和IV的反应产物之外，还有其他二聚或聚合杂质，例如可通过在氰化物交换反应期间生成的脱氰基-和脱甲基-西酞普兰基团之间的反应生成。再者，反应可在方便的条件下进行。

氰化物交换反应：

-当Z是Br，可按照US 4,136,193所述，在适当溶剂中通过与氰化亚铜的反应来实施，

-当Z是碘代、溴代、氯代或CF₃-(CF₂)_n-SO₂-O-，其中n是0、1、2、3、4、5、6、7或8时，可通过与氰化物源在钯催化剂和催化数量Cu⁺或Zn²⁺的存在下进行反应来实施，如WO0013648所述。优选的氰化物源是KCN、NaCN或((R^a)₄N)CN，其中(R^a)₄代表四个可相同或不同的基团，选自氢和直链或支化烷基。替代地，反应可与Zn(CN)₂在钯催化剂存在下进行。