[发明专利]取代的烷基胺衍生物的生产方法

说明书

技术领域

本发明涉及作为医药、农药中间体使用的取代烷基胺衍生物的生产方法。更详细地讲，涉及工业上用2-氨基苯硫酚衍生物高收率地生产取代烷基胺衍生物或其酸加成盐的方法。

背景技术

迄今，众所周知，1-(2-苯并噻唑基)烷基胺衍生物是具有稠合杂环的取代烷基胺衍生物，已知其合成法之一是2-氨基苯硫酚衍生物与N-羧基氨基酸酐(amino acid-N-carboxyanhydride)的缩合反应(特开平8-325235号公报)。然而，该方法存在不能高收率地合成(RS)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺等特定化合物的难点。而且，原料的2-氨基苯硫酚衍生物的硫化氢臭味重，是空气中不稳定的化合物，尤其是氟原子取代的2-氨基苯硫酚衍生物，其味更重，即使隔绝空气也不稳定，容易二硫化物化，是工业上难以处理的化合物，上述方法中使用这样的化合物存在必然的难点。

又，上述反应中原料的2-氨基苯硫酚衍生物，虽然通常用氢氧化钾等的碱金属氢氧化物，使具有取代基的苯并噻唑衍生物进行水解反应容易高收率地生产，但此时是作为碱金属盐得到生成物而呈碱性。另一方面，同样上述反应中原料的N-羧基氨基酸酐，由于在碱存在下容易分解而低聚物化，用前述方法合成的2-氨基苯硫酚衍生物碱金属盐必须成为中性或酸性，在该2-氨基苯硫酚衍生物碱金属盐中加入盐酸等进行游离化时，生成二硫化物，收率极低。

作为改进该问题的方案，发现使在空气中稳定而又无臭味的2-氨基苯硫酚衍生物成为锌盐等的金属盐，通过使其与N-羧基氨基酸酐反应后进行环化，可高收率地得到1-(2-苯并噻唑基)烷基胺衍生物(参照国际专利公开公报WO 99/16759号)。然而，由于此方法副产的锌等的金属盐混入排水中，成为废水处理负担增大的原因，又，取出2-氨基苯硫酚衍生物金属盐时，必须用过滤和干燥等烦杂工序，存在工业上难以实施的问题。

本发明是把提供工业上高收率地、且不污染环境、又容易用2-氨基苯硫酚衍生物生产1-(2-苯并噻唑基)烷基胺衍生物即取代烷基胺衍生物的方法作为课题而完成的。

发明的公开

本发明人为解决传统方法存在的问题，反复潜心研究的结果，成功地发现着眼于使2-氨基苯硫酚衍生物成为酸性而将2-氨基苯硫酚衍生物碱金属盐加到酸中，意外地、几乎不引起二硫化物化地成为酸性，另外，虽然生成的2-氨基苯硫酚衍生物与N-羧基氨基酸酐的反应必须用酸，但预先在酸中加2-氨基苯硫酚衍生物的盐时，只要保持酸性，就不需要加新的酸，本反应便可高收率地得到目的物，该方法不副产锌等的金属废水，在与N-羧基氨基酸酐的反应中又不需要使用有机溶剂，是一种非常环保的合成方法，又从在酸中加2-氨基苯硫酚衍生物的盐的操作来看，一直到与N-羧基氨基酸酐的反应结束，可在1个釜(在同一反应容器中的反应)中进行，是极容易操作的方法，从而完成了本发明。

即，本发明是通过提供下述[1]～[8]记载的发明，解决了上述课题。[1]一种取代烷基胺衍生物的生产方法，其中，将通式(1)表示的2-氨基苯硫酚衍生物的盐添加在酸中，使体系的pH达到6以下，从而将盐转化成通式(1)的游离的2-氨基苯硫酚衍生物

(式中，X表示卤素原子、烷基、烷氧基、氰基或硝基，n表示1～4的整数)，然后，与通式(2)表示的N-羧基氨基酸酐反应，

(式中，R₁、R₂各自独立地表示可用苯基取代的烷基或氢原子，R₁和R₂也可以一起形成5～6员环)，由此而得到通式(3)表示的取代烷基胺衍生物。

(式中，X、n、R₁、R₂表示与前述相同的意思)[2]一种取代烷基胺衍生物的生产方法，其中，将通式(1)表示的2-氨基苯硫酚衍生物的盐添加在酸中，使体系的pH达到6以下，从而使盐转化成通式(1)表示的游离的2-氨基苯硫酚衍生物

(式中，X表示卤素原子、烷基、烷氧基、氰基或硝基，n表示1～4的整数)，然后，在水或水-有机溶剂混合溶剂体系中与通式(2)表示的N-羧基氨基酸酐进行反应，

(式中，R₁、R₂各自独立地表示可用苯基取代的烷基或氢原子，R₁与R₂也可以一起形成5～6员环)，由此而得到通式(3)表示的取代烷基胺衍生物。