[发明专利](－)－顺式－2－(2－氯苯基)－5,7－二羟基－8－[4R－(3S－羟基－1－甲基)哌啶基]－4H－1－苯并吡喃－4－酮的假多晶

说明书

发明背景

化合物(-)-顺式-2-(2-氯苯基)-5，7-二羟基-8-[4R-(3S-羟基-1-甲基)哌啶基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮或其药学可接受的盐的形式(作为“Flavopiridol”已知)是一种免疫调节剂和抗炎剂(美国专利no.4900727)，并且是癌基因编码激酶或生长因子受体酪氨酸激酶的抑制剂(美国专利no.5284856)。Flavopiridol是cyclin依赖性激酶(dependent kinases)(CDKs)的强抑制剂，包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6和CDK7，(cdk1/cyclin B；cdk2/cyclin A；cdk2/cyclin E；cdk4/cyclin D；cdk6/cyclin D；cdk7/cyclin H)，并有可能通过与cdk抑制相关的多种机理导致细胞周期进度在G₁和G₂抑制。见InternationalJournal of Oncology 9：1143-1168(1996)。还有，Flavopiridol已经表现出对EGF受体族、受体关联的SRC族激酶和信息转换激酶的抑制。体外和体内试验已经显示Flavopiridol能抑制广泛类型范围的人类肿瘤、白血病和淋巴瘤。

化合物(-)-顺式-2-(2-氯苯基)-5，7-二羟基-8-[4R-(3S-羟基-1-甲基)哌啶基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮或其药学可接受的盐和诸如乙醇、DMSO、甲醇、乙腈/异丙醇、乙醇/异丙醇和异丙醇的溶剂结晶为多种溶剂合物以及溶剂合物水合物，诸如乙醇/和异丙醇/水组合。优选的形式是Flavopiridol盐酸盐乙醇/水溶剂合物形式(下文称“形式II”)。

尽管形式II符合药学标准，但是如果未包装在不渗水的包装中，其有吸收水的趋势，这增加了生产的费用。并且为了操作的目的和为了通过全世界不同的药物管理机构的核准，希望晶体结构尽可能稳定。

本发明的目的是提供一种作为形式I的Flavopiridol形式，其具有优越的用于药物组合物应用的物理特性。

发明概述

本发明包括用x-射线粉末衍射定义的假多晶形式I。优选形式I基本上不含形式II和/或其它的Flavopiridol形式。在药物组合物中包括有效量的形式I和药学可接受载体是有益的。形式I用作蛋白质激酶抑制剂、cyclin依赖性激酶抑制剂并用于各种形式的癌症的治疗。

形式I另一个特征在于其比形式II更不易受潮，例如在比较的相对湿度下重量的增加较少。

形式I的制备是通过将足量形式II与足量适合的共沸溶剂合并，形成共沸混合物；将共沸混合物充分进行共沸蒸馏，形成形式I；任选从中回收形式I。

附图说明

附图1：X-射线粉末衍射(XRPD)估计的形式II在形式I中的检测限。

为了估计形式II在形式I中的检测限，将不同量的形式II精确称量并小心地与形式I混合(不研磨)。整个混合物转移到铂样品容器中，用玻璃载片弄平。所有样品在0.2°/min从12°-16°2θ扫描。在最小值，在每个峰面进行两个样品的检测，XRPD图形平均，在～13.8°2θ的峰高被测至最接近0.1mm。估计的形式II在形式I中的检测限为～3％。发明详述

“形式I”表示(-)-顺式-2-(2-氯苯基)-5，7-二羟基-8-[4R-(3S-羟基-1-甲基)哌啶基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮盐酸盐。其与Flavopiridol具有相同的活性成分，但是与已知的Flavopiridol结晶不同，因为其不含水和/或溶剂合物，即，Flavopiridol已知形式的假多晶。

用Cu K-α射线按照“d”空间表达的x-射线衍射图形定义形式I如下：D空间-12.7084.3235.5945.3493.590，更优选为：D空间-12.7084.3235.5945.3493.5903.3664.2093.3953.4384.839