[发明专利]用于激素替代治疗的屈螺酮

说明书

发明领域

本发明涉及包含屈螺酮和雌激素的药物组合物，也涉及通过给雌激素缺乏妇女施用屈螺酮和雌激素而进行激素替代治疗的方法。

发明一般背景

寿命的延长和随之而来的围绝经期和绝经后妇女数量的增长导致育龄妇女对更年期转变的公众和医疗认识增加。大多数妇女的绝经，末次月经，发生在45和55岁之间。许多因素，包括种族、遗传、营养、海拔、吸烟、活产数量、激素避孕的使用、月经周期的长度和青春期开始年龄都恰当或不恰当地影响末次月经期的年龄。

在生命中的这些时期，女性内分泌活动经历着一系列的变化，结果许多妇女的身体和心理健康受到了不利影响。激素替代治疗旨在改善妇女在这个自然衰老过程中的生活质量，减轻这个转变期相关的症状和降低激素活性降低相关紊乱和疾病的可能性或减慢其进展。

屈螺酮从DE26 52 761已知，其中公开了它作为利尿剂的用途。

屈螺酮的促孕激素样活性及其后以0.5-50mg的剂量水平作为避孕制剂的功用在DE 30 22 337中公开。

科学共同体(Lobo RA.，1992；Sobel N.B.，1994)已经研究了作为激素替代治疗的对立形式的孕激素的用途和作用，这是由于已经存在包含雌激素和孕激素的给药方案(Corson S.L.，1993；Jones k.P.，I 992)。

PCT/EP94/0299 7中公开了用于替代治疗和用于口服避孕的包括至少一种孕激素和至少一种雌激素的制剂的用途，其中雌激素剂量周期性发生改变，以便基本上避免血液损失。

发明概述

本发明第一个方面涉及一种药物组合物，包含作为第一活性剂的含量足够治疗妇女内源性雌激素水平不足相关的疾病、紊乱和症状的雌激素(或其天然或合成的衍生物)，和作为第二活性剂的含量足够保护子宫内膜不受雌激素的不利影响的6β，7β；15β；16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-碳内酯(屈螺酮)，和可药用赋形剂或载体。

第二个方面，本发明涉及一种药物组合物，包含作为第一活性剂的治疗妇女内源性雌激素水平不足相关的疾病、紊乱和症状的，其量相当于每日剂量1至3mg的雌二醇，和作为第二活性剂的保护子宫内膜不受雌激素的不利影响的，其量相当于每日剂量1至3.5mg的6β，7β；15β；16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-碳内酯(屈螺酮)，和可药用赋形剂或载体。

本发明的另一个方面涉及雌激素和屈螺酮的联合在制备药物中的应用，其中雌激素的量足够治疗内源性雌激素水平不足相关的疾病、紊乱和症状，并且屈螺酮的量足够保护子宫内膜不受雌激素的不利影响。

进一步的方面，本发明涉及治疗妇女内源性雌激素水平不足相关的疾病、紊乱和症状的方法，包括给予足够量的雌激素以减轻所述症状，和足够量的屈螺酮使子宫内膜不受雌激素的不利影响。

此外，本发明涉及治疗和预防妇女内源性雌激素水平不足相关的疾病、紊乱和症状的方法，包括给予相当于每日1至3mg剂量的雌二醇，如1、2或3mg，和相当于每日1至3.5mg剂量的屈螺酮，如1、1.5、2、2.5、3或3.5mg。发明详述

在本文中，术语周期本身或当与术语月经联合时，意指妇女月经间的天数。它的范围可从21-31天，典型地28天。

在本文中，术语绝经应理解为末次自然(卵巢诱发)月经。它是单一事件，是年龄依赖性的卵巢卵泡功能不良的结果。绝经是由于卵巢产生性激素即雌激素和孕激素的量减少的结果。当卵泡数量降至某个阈值(出血阈值)以下时，卵巢不能再产生成熟卵泡和性激素。生育能力随绝经而结束。

围绝经期开始于周期变得不规律时更年期症状的出现，绝经后一年结束。不出血拖延一段时间后可确定围绝经期结束。绝经后是从绝经开始持续到死的时期。

激素替代治疗的一个主要目的是恢复自然或过早绝经妇女的绝经前期、绝经期和绝经后的性类固醇激素水平或为性腺机能减退女性建立这些水平。

单一治疗，也称作无对立治疗，是单独用雌激素治疗。内源性雌激素刺激子宫内膜增生。在雌激素单一治疗中，缺乏孕激素终止增生的相反作用。子宫内膜顶层脱落的时期即剥脱期不发生，子宫内膜增生程度超过绝经前期。结果是增生，即一种子宫内膜癌的危险因素。

联合治疗，也称作对立治疗，是其中加入孕激素以防止子宫内膜增生的治疗。