[发明专利]取代的戊二酰亚胺及其作为IL－12产生抑制剂的用途

说明书

本发明涉及通式I的取代的戊二酰亚胺、其制备及其在药物中的应用

自身免疫疾病是由于免疫系统对抗体内自然存在的结构的活性引起的。作为该过程的一部分，通常存在的对机体自身组织的耐受性消退了。除了抗体之外、T-淋巴细胞和单核细胞/巨噬细胞在各种自身免疫疾病的发病机理中起着决定性作用。活化的单核细胞/巨噬细胞分泌出许多不同的促炎介体，这些促炎介体直接或者间接对自身免疫疾病影响的受破坏组织产生反应。单核细胞/巨噬细胞的活化发生在与T-淋巴细胞的相互反应中，或者通过细菌产物例如脂多糖(LPS)发生。

IL-12是由共价结合的p35和p40链组成的杂二聚分子。该分子是由抗原呈递细胞(单核细胞/巨噬细胞、树状细胞、B-淋巴细胞)形成的。由单核细胞/巨噬细胞形成IL-12或者是由各种微生物产物例如LPS、脂肽、细菌DNA引发的，或者是在与活化T-淋巴细胞的相互反应中引发的(Trinchieri 1995.Ann.Rev.I mmunol.13：251)。IL-12具有中枢免疫调节的重要性，并且可以对促炎TH1活性的发展产生反应。TH1对自身抗原的免疫反应存在，导致严重疾病的产生。

通过许多动物试验和初步临床试验已经证明了炎性细胞因子例如IL-12对于炎症和自身免疫疾病的发展和过程的重要性。在各种疾病的动物模型中已经证实了IL-12的病例生理学重要性，这些疾病是例如类风湿性关节炎、多发性硬化、糖尿病以及肠、皮肤和粘膜的炎性疾病(Trembleau等，1995.Immunol.Today 16：383；Müller等，1995.J.Immunol.155：4661；Neurath等，1995.J.Exp.Med.182：1281；Segal等，1998.J.Exp.Med.187：537；Powrie等，1995.Immunity 3：171；Rudolphi等，1996.Eur.J.Immunol.26：115 6；Bregenholt等，1998.Eur.J.Immunol.28：379)。使用IL-12可以引发相关的疾病，并且内原性IL-12的中和导致疾病的进程减缓直至治愈动物。抗IL-12抗体在人体中的应用即将到来。

总而言之，可以说IL-12过量决定了许多炎性疾病的病例生理。因此，使IL-12的水平正常化的尝试具有巨大的治疗可能性。

IL-12还涉及细胞存活的调节。除了别的之外，不能控制的细胞生长是由细胞程序死亡(编程性细胞死亡)调节的。使用T-淋巴细胞表明IL-12具有抗细胞程序死亡作用，并且促进T-细胞的存活(Clerici等，1994.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91：11811；Estaquier等，1995.J.Exp.Med.182：1759)。因此，IL-12的局部过度产生有助于肿瘤细胞的存活。

因此，IL-12形成抑制剂具有很大的治疗可能性。

DE 198 43 793.5描述了具有免疫调节性质的取代的苯甲酰胺，其中分子中含有环结构的部分通过酰胺键连接在一起。该酰胺键的缺点是其易于水解，并且化合物的作用损失。

因此，本发明的目的是开发新的免疫调节剂，该免疫调节剂适用于治疗和/或预防由促炎细胞因子IL-12形成引起的疾病，同时显示改进的水解稳定性。

某些取代的戊二酰亚胺满足了所开发物质的这些要求。

因此，本发明提供了通式I的取代的戊二酰亚胺及其对映体、对映体混合物、外消旋体、非对映体或非对映体混合物，可以是其碱或生理相容酸的盐，其中

X是指式(CH₂)_n-(CR⁸R⁹)_p-Z-(CR⁸R⁹)_m基团，

Z表示硫或氧原子、SO或SO₂基团、NR⁸基团(任选地为N氧化物

   形式)或CR⁸R⁹基团，

m和p表示0或1，

n表示0、1、2或3，

其中m、n和p不能同时为0，

R¹和R²彼此相同或不同，表示羧基、式COOR⁵的酯基或式COR⁵的

    酰基，其中在每种情况下R⁵是指具有1-6个碳原子的直链或