[发明专利]奎替阿平及其中间体的制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及制备下式所示的11-[1-[4-/2-(2-羟乙氧基)乙基/-1-哌嗪基]二苯并[b，f]-1，4-硫氮杂的新方法：其国际非专利名称为奎替阿平(quetiapine)。该化合物具有抗多巴胺和/或血清素受体拮抗剂活性，在临床上用作抗精神病药或神经安定剂。

另外，本发明还涉及在本发明新方法中所用的新中间体。

发明背景

已知按照EP240228所记载的方法，式I化合物通过下式的偕卤代亚胺与1-(2-羟乙氧基)乙基哌嗪反应制备得到。将形成的油状粗产物经硅胶柱色谱纯化得到约0.5摩尔、产率为77.7％的产物。

用作起始原料的式XI偕卤代亚胺是通过将下式的尿烷衍生物：进行环化反应，然后将形成的二苯并[b，f]-1，4-硫氮杂11(10H)-酮按照EP282236记载的数据用三氯氧化磷进行卤化反应制备得到的。其中环化反应的产率为87％，卤化反应的产率为92.6％。因此，在上述已知方法中，按照式IV的尿烷衍生物计算得到的总产率为62.6％。

该已知方法在工业规模上生产被认为是困难的，并且非常不经济，其原因分别是：只有经过柱色谱纯化才能得到可接受纯度的晶体产品；并且式XI的偕卤代亚胺不太稳定，容易在湿空气中水解。当大量处理时，这种副反应降低了产率，并且水解产品污染了最终产物。另一个缺陷在于：1-(2-羟乙氧基)乙基哌嗪的制备需要若干反应步骤，从而使该已知方法更加不经济。

根据EP282236中记载的另一种方法，将下式的哌嗪衍生物：与2-卤代乙氧基乙醇反应，得到式I产品的产率为78％。通过式XI偕卤代亚胺与哌嗪反应制备得到式XII哌嗪衍生物的产率为88％，因此，从式IV尿烷衍生物计算得出这种合成方法的总产率仅仅为55.3％。

本发明的目的是提供制备奎替阿平的一种经济方法。

发明概述

业已发现可以通过下列方法制备式I所示的11-[4-/2-(2-羟乙氧基)乙基/-1-哌嗪基]二苯并[b，f]-1，4-硫氮杂或其可药用酸加成盐达到上述发明目的：

a₁)将下式的卤代乙基哌嗪基硫氮杂衍生物其中Hal为卤原子，与乙二醇反应；或a₂)在脱水剂的存在下，环化下式的卤代乙基哌嗪衍生物其中Hal为卤原子，然后将得到的式VIII卤代乙基-哌嗪基硫氮杂衍生物(其中Hal如上定义)与乙二醇反应；或a₃)将下式的羟乙基哌嗪衍生物与卤化试剂反应，然后在脱水剂的存在下环化得到的式VII卤代乙基哌嗪衍生物，其中Hal为卤原子，再将得到的式VIII卤代乙基哌嗪基硫氮杂衍生物(其中Hal如上定义)与乙二醇反应；或a₄)同时用卤化试剂和脱水剂与式VI羟乙基哌嗪衍生物反应，将得到的式VIII卤代乙基-哌嗪基硫氮杂衍生物(其中Hal为卤原子)与乙二醇反应；或a₅)将式IV的尿烷衍生物与下式的1-(2-羟乙基)哌嗪反应：然后同时用卤化试剂和脱水剂与形成的式VI羟乙基哌嗪衍生物反应，把得到的式VIII卤代乙基哌嗪基硫氮杂衍生物(其中Hal为卤原子)与乙二醇反应；和，如果需要，用可药用的无机酸或有机酸将得到的产物转变成酸加成盐。另外，本发明包括下式的新哌嗪衍生物其中，或者R₁为氢原子，R₂与R₃形成氧原子，而R₄为氢原子；或者R₁与R₂形成与其相邻氮原子和碳原子之间的化学键，R₃与R₄形成相邻碳原子之间的化学键，而X表示羟基或卤原子，及其与无机酸或有机酸形成的酸加成盐。

这些新的哌嗪衍生物是本发明新方法的中间体。

优选实施方案描述

在本发明的方法a₁)中，应用Williamson’s合成的通常反应方式。首先，用金属钠或任何其它合适的无机碱将乙二醇转变成其醇化物。通常来说，钠和乙二醇均需过量；按照1摩尔式VIII卤代乙基-哌嗪基硫氮杂衍生物计算，合适地为1.5-1.7摩尔钠和20-30摩尔、优选25-27摩尔乙二醇。反应温度通常为50-150℃、优选约100℃。通常来说，反应进行5-15小时，通常为9小时。