[发明专利]乙酰基－脒基苯丙氨酰－环己基甘氨酰－吡啶氨基丙酸酰胺的制备方法

说明书

本发明涉及式I的乙酰基-脒基苯丙氨酰-环己基甘氨酰-吡啶氨基丙酸酰胺的制备方法，

其中阴离子X是药学可接受阴离子，和它们的类似物，它们是凝血因子Xa的有效抑制剂并且可以用来例如预防形成血栓。本发明方法包括将通过不对称氢化作用并且将氰基转化为脒而从2-[2-乙酰基氨基-3-(4-氰基苯基)丙稀酰氨基]-2-环己基乙酸获得的2-[2-乙酰基氨基-3-(4-脒基苯基)丙酰基氨基]-2-环己基乙酸或者其盐，与3-(2-氨基-2-氨基甲酰基乙基)-1-甲基吡啶鎓盐或者其盐偶联。本发明还提供用于该方法的起始物和中间体，它们的制备方法，和作为二甲苯磺酸盐的乙酰基-(S)-4-脒基苯丙氨酰-(S)-环己基甘氨酰-(S)-(1-甲基-3-吡啶基)氨基丙酸酰胺。

在某些临床情况下，例如，深度静脉血栓、高危心肌梗塞或者稳定的或者不稳定的心绞痛、凝血系统障碍和血栓形成可以导致致命。但是，在防治血栓形成中，不期望过分甚至完全抑制凝血系统，因为这可以导致流血威胁生命。当前使用的血凝抑制剂，例如肝素，阿司匹林或者蛭素，不具备最佳的性质轮廓，因为它们能够导致流血并发症，在提到的某些临床情况下，不能够防止血管堵塞。动物实验证明凝血酶因子Xa的特异性抑制剂可靠地预防血栓形成而不发生出血，当直接使用凝血酶抑制剂时观察到出血现象。式I的化合物及其类似物是静脉内，皮下和口服施用后有效的因子Xa的特异性高效抑制剂。

WO-A-95/29189和相应的美国专利No.US-A-5,849,510中描述了式I的化合物及其类似物。根据WO-A-95/29189，通过固相合成使用保护基团技术制备这些化合物，其中使用Knorr连接基团使3-吡啶基丙氨酸与树脂偶联，然后与环己基甘氨酸偶联，吡啶氮原子被季铵化，该二肽与从4-氰基苯丙氨酸制备的乙酰基-4-脒基苯丙氨酸偶联，并且该产物从树脂上裂解下来之后，通过色谱法纯化。这种固相方法不适合制备开发任务要求的多千克量，例如毒理学和临床研究，或者甚至不适合工业规模合成。

只有在要求的规模上进行制备并且具有合适的纯度时，一种药学活性化合物可接受为开发产物并且随后用于患者，所谓纯度，在具有不对称中心化合物的情况下，还特别包括立体化学纯度。所述式I的化合物在脒鎓基团和N-甲基吡啶鎓基团中含有携带正电荷的肽二阳离子。在带有不同的阴离子X^-例如乙酸根，氯离子，富马酸酸根，苯甲酸根，酒石酸根，马来酸根，三氟乙酸根，甲苯磺酸根，硫酸根或pamoate的式I的化合物中，发现只有三氟乙酸盐(式I的化合物，X^-＝CF₃CO₂^-)是结晶体。但是，这种三氟乙酸盐的热稳定性不足够，其保存寿命不令人满意，并且从生理学角度看，这种盐较不优选长期使用。发现化合物I的所有的其它盐的X-射线粉末图都是无定形的。在相对大规模制备式I的化合物中，这种盐的无定形性质是一个相当大的问题，因为这使得不可能重结晶，并且分级沉淀是适合大规模使用的唯一一种纯化方法。但是，沉淀的纯化效率当然比结晶的要低得多，因此必需在尽可能平和进行的反应中制备具有合适的阴离子X的粗式I的化合物，使得通过分级沉淀最后能够获得临床上可接受纯度的产物。但是，该制备方法自然也应具有一些可接受的因素，例如，产率，步骤数目或者有效性及起始物的成本。