[发明专利]布洛芬活性成分制剂

说明书

本发明涉及含有布洛芬的活性成分制剂、其制备方法、其制备药物制剂和固体剂型的用途和含有布洛芬活性成分制剂的药物制剂和固体剂型。

布洛芬，2-(4-异丁基苯基)丙酸，是具有抗炎、镇痛和退热作用的已知活性成分，其主要用于治疗疼痛和抑制炎症。

由于已知的布洛芬结晶变型、外消旋布洛芬以及特别是具有良好与速效活性的S对映异构体的不良压缩性和低熔点，它们表现出不良的制片特性，并且只有借助于大量的药物赋形剂才可以转化为足够稳定的固定剂型，例如片剂。

布洛芬常常以含200或400mg活性成分/片的片剂给药，但类风湿性疾病的剂量可高达600mg和800mg的活性成分/片。

由于与大量的药物赋形剂混合，固体剂型中的活性成分浓度被限制在约30-40％(重量)。另一方面，这还造成每一定量的活性成分的生产成本增高，且另一缺点在于含有高剂量活性成分的固体剂型可能因其尺寸而难以吞咽。

在制片之前为了减少药物赋形剂的用量可以通过附加的药物制剂的湿法和干法制粒的步骤，使活性成分浓度在固体剂型中达到66％。。

然而，这个步骤非常耗费时间和费用。此外，该方法存在的缺点在于具有高剂量活性成分的固体剂型的配方不便于应用在具有低剂量活性成分的较小固体剂型。较小的固体剂型通常具有不再适当的硬度。

目前降低成本的现有技术是快速和柔性制片。因此需要使用那些适于不同大小和不同剂量活性成分的固体剂型的药物制剂。

制备固体剂型的一种降低成本的方法是所谓的直接制片。详细地说是在一个步骤中将片剂的所有成分混合得到准备制片的组合物，随后压缩成最终的片剂。以这种方式可以避免预制粒步骤。

出于这个目的，必需将布洛芬转化为可以直接制片的形式。

已知可以将布洛芬转化为含布洛芬的活性成分制剂，其可以与片剂的其余成分如药物助剂直接压片。

用于直接制片的优选含布洛芬的活性成分制剂具有尽可能多的下列特性：-活性成分制剂可以直接压缩为具有足够硬度的固体剂型。-活性成分制剂具有高布洛芬浓度。-由该活性成分制剂制备的固体剂型具有高布洛芬浓度，也就是需要尽可能少的药物助剂从活性成分制剂制备良好的固体剂型。-由该活性成分制剂制备的固体剂型具有适当的硬度和脆性。-由该活性成分制剂制备的固体剂型在溶液中预期时间内崩解并释放活性成分(即时释放/缓释)。-由该活性成分制剂制备的固体剂型在储藏中稳定。-由该活性成分制剂混合的药物制剂可以灵活的适于不同大小的剂型并允许快速制片。

WO 89/02266描述了一种制备含布洛芬的药物制剂的方法，其可以通过用预胶凝淀粉喷雾布洛芬和羧甲基纤维素钠的含水混合物、以流化床制粒/干燥方法来制片，随后干燥并进一步与润滑剂混合，可以在喷雾之前和之后与其他赋形剂混合。这种方法制备的活性成分制剂达到的最大布洛芬浓度为88.5％(重量)。由此得到的药物制剂和片剂只具有85％(重量)的最大布洛芬浓度。通过这种方法制备的具有最佳硬度和活性成分释放的片剂事实上只具有63％(重量)的最大布洛芬浓度。因此该方法和通过该方法制备的药物制剂存在的缺点是，无法制备布洛芬浓度高于85％的片剂。

EP 456 720描述了一种活性成分制剂，其含有85-99％(重量)的布洛芬并可以在加入其他药物赋形剂之后直接制片。出于这个目的，在喷雾干燥法中布洛芬与粘合剂(但不是聚乙烯吡咯烷酮)混合和流化并且与聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和其他粘合剂的分散体以喷雾干燥法制粒。这种方法和由此制备的活性成分制剂的缺点是在制粒方法中用未交联聚乙烯吡咯烷酮作制粒剂或成膜剂。未交联聚乙烯吡咯烷酮与布洛芬在30-40℃下形成低共熔相，其在室温下是液态。这导致在片冲上出现严重的沉积，由此不可能进行快速制片。此外，由这种用未交联PVP制粒的活性成分制剂制成的片剂存在难以储藏的缺点。在30-40℃下，片剂变得更硬，致使活性成分释放率降低。

本发明的目的在于提供另一种含布洛芬的活性成分制剂，其不再存在上述缺点同时仍然尽可能地保持了上述优越特性。

我们发现这一目的可以通过一种制备含布洛芬的活性成分制剂的方法来达到，其中布洛芬或其盐用非聚乙烯吡咯烷酮的粘合剂包衣，其中，基于活性成分制剂的干重计，粘合剂的比例是0.1-10％(重量)，布洛芬或其盐的比例是90-99.9％(重量)。

布洛芬是指外消旋布洛芬和分离的对映异构体R-(-)-布洛芬，和特别是具有速效和良好活性的S-(+)-布洛芬。