[发明专利]含二氨基三氟甲基吡啶衍生物的肺功能不全治疗药或预防药

说明书

技术领域

本发明涉及以二氨基三氟甲基吡啶衍生物或其盐为有效成分的肺功能不全治疗药或预防药。

背景技术

如日本专利第2762323号、美国专利第5229403号所述，二氨基三氟甲基吡啶衍生物或其盐具有磷脂酶A₂抑制作用，可作为抗炎药或抗胰腺炎药的有效成分使用。此外，上述公报中还记载了(1)血小板或炎症细胞中磷脂酶A₂会因为刺激而分泌或被激活，这将促进血小板活化因子(PAF)和花生四烯酸代谢产物的产生；(2)花生四烯酸的代谢产物与类风湿关节炎、变形关节炎、腱炎、滑液囊炎、牛皮癣及相关的皮肤炎症等炎症症状，变应性鼻炎、变应性支气管哮喘等鼻·支气管障碍症状，变应性结膜炎等速发型变态反应等各种疾病有密切的关系；(3)胰腺分泌的磷脂酶A₂在肠内被激活后将发挥消化作用，但一旦在胰内被激活，则认为是胰腺炎发病的一个重要原因；(4)上述二氨基三氟甲基吡啶衍生物通过抑制磷酯酶A₂，对炎症症状、鼻·支气管障碍症状、速发型过敏反应、胰腺炎等与磷脂酶A₂有关的疾病的治疗有效，可用作抗炎药、支气管哮喘治疗药、抗变态反应药、抗胰腺炎药、抗肾炎药、抗多器官障碍药等。

而且，美国专利第5492908记载了这些化合物可用作类风湿关节炎的治疗药。日本专利公开公报平10-298076号记载了其中的几个化合物具有防止癌变的作用，作为抗癌药有效。

肺功能不全中，特别疑难的病症包括急性呼吸窘迫综合征(AcuteRespiratory Distress Syndrome，ARDS)和慢性阻塞性肺病(ChronicObstructive Pulmonary Disease，COPD)。

ARDS伴随种种基础疾病，发生于对机体进行了过度损害的情况下。其基础疾病包括病毒性肺炎、细菌性肺炎、感染症、菌血症、全身性炎症反应综合征(SIRS)、败血症、重症败血症、败血症性休克、出血性休克、心原性休克、过敏症、低血压、多脏器衰竭(MOF)、复合器官功能障碍综合征(MODS)、急性胰炎、播散性血管内凝血(DIC)、直接的肺挫伤、头部外伤、多发性重度外伤、脂肪栓塞、羊水栓塞、胎儿死亡、氧中毒、药物中毒、胃内大量误饮、溺水、高原性肺水肿等。ARDS患者通常出现非心原性肺水肿、严重低氧血症、肺顺应性低下、高度的气体交换障碍、呼吸困难等急性呼吸功能不全症状。然而对于ARDS通常的氧气疗法难以促使其改善，而多采用人工呼吸法呼气终末加压(PEEP)呼吸或受控人工呼吸进行治疗。一部分试用人工肺辅助或一氧化氮吸入疗法。

ARDS的药物疗法目前临床上使用泼尼松龙等各种甾体药物、乌司他丁等蛋白酶抑制剂、前列腺素E₁、肺表面活性剂、己酮可可碱、粒细胞集落刺激因子等药物，但如前所述由于ARDS的基础疾病多种多样，其有效性未必明确。而且ARDS的死亡率极高，约达50％，并且虽然已知来自人的抗凝血酶III作为ARDS治疗药有效，且含多肽的表面活性剂制得的肺泡洗涤用药物组合物治疗ARDS也有效，然而仍希望开发以低分子化合物为有效成分的安全且更有效的治疗药或预防药。

另一方面COPD是用力呼气量延迟的肺疾患的总称，包括慢性支气管炎、肺气肿、弥漫性泛细支气管炎、气道闭塞症等。吸烟和高龄是其发病的主要原因，特别是长期大量吸烟者湿咳和其他呼吸系统症状发生率高，死亡率也有升高的倾向。而且近年伴随着环境污染加重，空气中粉尘和化学烟雾的暴露增加，COPD发病率也上升，患者数每年急剧增加。在COPD发病初期，出现胸部急性病态，其特征是咳嗽增加、化脓性咯痰、哮鸣、呼吸困难，有时发热。上述症状多呈进行性，反复急性加重，同时有逐年恶化的倾向，引起伴发绀的重症低氧血症，或引起急性呼吸功能障碍、重症肺炎、气胸、肺栓塞等并发症，有时可致死。

COPD确切的发生原因不明，因此尚未开发出彻底的治疗法。其治疗有时使用长期氧气疗法。而作为其对症药物治疗，以改善气道阻塞为目的，使用促进支气管扩张的奥西那林等β₂激动剂和减少平滑肌痉挛的茶碱等。此外也单独或并用抗胆碱能药、甾体药物、抗菌剂等，但必须全身给予甾体药物时其副作用成为问题，因此希望开发安全且更有效的治疗药。

发明的揭示

本发明者对二氨基三氟甲基吡啶衍生物或其盐具有的药理作用进行了各种研究后发现，这些化合物作为以ARSD和COPD为代表的肺功能不全治疗药或预防药极为有效，从而完成了本发明。