[发明专利]维生素D衍生物在骨质疏松和相关骨障碍治疗中的用途以及新颖的维生素D3衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及药理学活性的维生素D类似物在骨质疏松和相关骨障碍预防和治疗中的用途以及含有这些化合物的药物制剂和这类制剂的剂量单位。本发明进一步涉及新颖的药理学活性维生素D类似物以及含有这些化合物的药物制剂和这类制剂的剂量单位。

发明背景

最近已经显示1α，25-二羟基维生素D₃(1，25(OH)₂D₃)对骨的合成代谢有影响，说明这种化合物在骨质疏松和以异常骨矿化为特征的疾病治疗中具有潜在用途。Erben等(Endocrinology(内分泌学)，139，4319-4328(1998))已经提供了关于1，25(OH)₂D₃对骨的直接合成代谢作用的证据。

不过，1，25(OH)₂D₃在这类适应症中的治疗可能性受到熟知的这种激素对钙新陈代谢的有力影响的严重限制；血液浓度升高将迅速引起血钙过多。因而，这种化合物关于用作治疗骨质疏松的药物不是完全令人满意的，因为骨质疏松治疗可能需要以较高剂量长期给药。

维生素D₃的大量氧杂和硫杂类似物是已知的。1α，25-二羟基-20-氧杂-21-降维生素D₃和1α-羟基-20-氧杂-21-降维生素D₃描述在N.Kubodera等，Chem.Pharm.Bull.(化学与药学通报)，34，2286(1986)中，1α，25-二羟基-22-氧杂维生素D₃和25-羟基-22-氧杂维生素D₃描述在E.Murayama等，Chem.Pharm.Bull.(化学与药学通报)，34，4410(1986)、J.Abe等，FEBS LETTERS(欧洲生化学会联合会通讯)，226，58(1987)和欧洲专利申请公开号184 112中，1α，25-二羟基-23-氧杂维生素D₃和1α，25-二羟基-23-硫杂维生素D₃描述在欧洲专利申请公开号78704中。1α，25-二羟基维生素D₃的24-与25-磺酰基类似物已经描述在G.H.Posner等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)，42，3425(1999)中。

这些化合物中有些可能在减少钙新陈代谢影响方面相对1，25(OH)₂D₃而言具有优于1，25(OH)₂D₃的优点。不过，有关这些化合物关于骨合成代谢的可能效果尚没有报道。

发明概述

由于受影响个体的严重的医学牵连、可用于治疗骨质疏松的药物数量相对有限和已知1，25(OH)₂D₃副作用的严重性，本发明的目的是提供包括新颖类似物在内活性维生素D类似物，用于制备药物，该药物用于充分治疗骨质疏松，包括所述化合物用于制备药物的用途，该药物用于促进骨生成和治疗或预防骨质疏松，例如类固醇类诱导的、老年性与绝经后骨质疏松；骨软化和相关骨障碍。本发明的进一步目的是提供包括新颖类似物在内活性维生素D类似物，用于制备药物，该药物用于提高肌肉强度，包括治疗骨骼肌乏力。

本发明人已经惊人地发现，以前公开的维生素D类似物(据报道具有抗炎和免疫调制效果，以及抑制某些细胞的增殖)，所述类似物是由本文通式I所代表的，以及新颖的通式I化合物已经在骨质疏松和相关骨障碍的体内模型中显示出骨合成代谢效果。而且，包括新化合物在内的本发明类似物的骨合成代谢活性伴有对骨骼肌的强化效果。因而赋予本发明化合物在各种医学治疗，尤其涉及骨质疏松的治疗中更多益处。

因而，利用所选择的具有下列通式I和Ia的维生素D类似物实现本发明的目的。通式I的本发明活性化合物以前已经公开在国际专利申请No.WO 91/15475中，全文引用在此作为参考文献。