[发明专利]由1,3,5－三氯苯制备3,5－二氟苯胺的方法

说明书

本发明涉及一种制备3，5-二氟苯胺和含3，5-二氟苯胺的化合物的方法。更具体地说，本发明涉及通过使用1，3，5-三氯苯作为原料、氟化1，3，5-三氯苯以制备1，3，5-三氯苯中间体化合物以及随后胺化该中间体以制备所需的3，5-二氟苯胺而制备3，5-二氟苯胺。

化合物3，5-二氟苯胺是合成许多阔叶除草剂以及其他农用化学器和药物产品中的关键中间体。许多合成该化合物的途径已被研究过。然而，许多这类合成是困难的，或者不能提供足够的收率，或者是简单但昂贵的。例如，相对于氨基或硝基官能度而言，难以将两个氟取代基导入3和5位。为此，已尝试了技术上复杂且昂贵的合成方案。然而，不利的收产率和大量的干扰反应副产物使这类合成并不实际可行。在农用化学品领域，成本研究反复表明仅短的合成路径(3步或更少)是经济可行的。

例如，在1，3，5-三氯苯中用氟置换氯的合成是已知的。然而，反应时间冗长且收率不可接受地低。R.G.Pews在《氟化学杂志》(J.FluorineChem.)第52卷第307页(1991年)中建议可以使用高压釜和不同的溶剂获得更快反应速率和更高收率。然而，当使用CsF和KHF₂作为催化剂在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中进行反应时，收率并不如Pews所报道的那样高。此外，使用NMP引起显著的卤素降低。

美国专利5,294,742公开了3，5-二氟苯胺的制备方法，其中2，4，5-三氯硝基苯作为原料并与碱金属氟化物反应。然而，该合成因反应步骤多且所产生的副产物量高(20％2，6-二氟苯胺)而是复杂的。

美国专利5,399,767公开了另一种复杂的方法，包括使苄腈与无机酸反应，脱羧形成中间体，并与氢反应以制备3，5-二氟苯胺。

鉴于3，5-二氟苯胺的显著商业应用，已有大量研究涉及开发其商业上可接受的、安全的、廉价的和有效的制备方法，这些方法应具有适当高的收率。然而，目前并无已知可以高收率生产3，5-二氟苯胺且很少分离出副产物的方法，该方法同时是安全和廉价的。

本发明的一个实施方案涉及如下发现：3，5-二氟苯胺可以通过如下方法以高收率和高纯度合成：在极性溶剂存在下氟化1，3，5-三氯苯以制备中间体1，3，5-三氟苯，然后在氨水或无水氨存在下胺化1，3，5-三氟苯以得到所需的3，5-二氟苯胺。

在另一实施方案中，本发明涉及一种由1，3，5-三氯苯两步制备3，5-二氟苯胺的方法。首先使一定量的1，3，5-三氯苯与含氟化合物反应得到1，3，5-三氟苯。然后使1，3，5-三氟苯与氨水和金属氧化物或金属氢氧化物反应得到产物3，5-二氟苯胺。

在再一实施方案中，本发明涉及一种由1，3，5-三氯苯两步制备3，5-二氟苯胺的方法。首先使一定量的1，3，5-三氯苯与一定量的含氟化合物反应得到1，3，5-三氟苯。然后使1，3，5-三氟苯在极性溶剂中与一定量的无水氨反应得到3，5-二氟苯胺。

图1为1，3，5-三氟苯与氨水反应的方块流程图，其中直接再循环氨。

图2为1，3，5-三氟苯反应的方块流程图，其中再加工或丢弃氨。

图3为3，5-二氟苯胺合成的方块流程图，其中使用在溶剂中的无水氨并配合萃取分离。

图4为3，5-二氟苯胺合成的方块流程图，其中使用在溶剂中的无水氨，随后蒸馏分离。

图5a和5b为3，5-二氟苯胺合成的方块流程图，其中分别进行萃取分离以及3，5-二氟苯胺和溶剂回收。

现用所示发明的优选实施方案更详细描述本发明。但本发明可以不同方式实施且不应限于本文所示实施方案；相反，提供这些实施方案以使公开完全彻底并将本发明的范围完全公开给本领域熟练技术人员。

式(I)的3，5-二氟苯胺化合物可以通过经Halex反应氟化式(II)的1，3，5-三氯苯原料以得到式(III)的中间体化合物1，3，5-三氟苯而得到。该优选反应方案的第一步如下所示：

在称作Halex反应的该第一步中，将原料化合物1，3，5-三氯苯(II)在溶剂中用氟化钾处理。产生少量包括3，5-二氟氯苯(IV)的副产物和大量氯化钾，同时还有所需的中间体化合物1，3，5-三氟苯(III)。

优选将极性溶剂用作用于氟化1，3，5-三氯苯的Halex反应的溶剂。优选极性溶剂的实例是二甲基咪唑烷酮(dimethylimidazolidinone，DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚丙基脲(DMPU)、四甲基脲(TMU)，特别优选DMI。