[发明专利]治疗炎性疾病的方法和组合物

说明书

发明领域

本发明涉及将磷酸二酯酶4抑制剂与前列腺素合成抑制剂例如NSAIDs共同给药预防或治疗炎性疾病的组合物和方法。

发明背景

由于多种介质可能都对肺病的发展起作用，所以使得鉴别新的肺病治疗剂比较困难。这样，似乎不可能消除单一介质可能对所有三种慢性气喘的组分具有实际作用的影响。“介质途径”的另外一种方法是调节决定该疾病病理生理的细胞活性。

这种方法之一是提高cAMP(3’，5’-环腺苷单磷酸)的含量。环状AMP已经被证实是调节各种激素、神经传递质和药物生物反应的第二信使；[Krebs，第4届内分泌学进展国际大会医学摘录，17-29，1973]。当适当的激动剂结合到特殊的细胞表面受体上时，腺苷酸环化酶就被激活，它会将Mg⁺²-ATP加速转化为cAMP。环状AMP能够调节大多数，但不是全部的对外源性(过敏)气喘的生理病理起作用的细胞活性。这样，cAMP的升高将产生有益的作用，包括：1)气道平滑肌松弛，2)抑制肥大细胞介质的释放，3)抑制中性白细胞的变性，4)抑制嗜碱性白细胞的变性和5)抑制单核细胞和巨噬细胞的激活。所以，激活腺苷酸环化酶或抑制磷酸二酯酶的化合物应当会有效抑制气道平滑肌不正常的激活和各种炎性细胞。cAMP失活的主要细胞机理是3’-磷酸二酯键被一族或多族称作是环核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)的同工酶水解。

已经表明独特的环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)同工酶PDE IV决定了气道平滑肌和炎性细胞中的cAMP的破坏。[Torphy，“磷酸二酯酶同工酶：新抗气喘剂的潜在目标”，气喘新药，Barnes编辑，IBC技术服务有限公司，1989]。研究显示抑制这种酶不仅会产生气道平滑肌的松弛，而且还会阻碍肥大细胞的变性嗜碱粒细胞和中性白细胞，并抑制单核细胞和中性白细胞的活化。并且，正如在体内的情况那样，当目标细胞的腺苷酸环化酶的活性被适当激素或自体有效物质升高时，PDE IV抑制剂的有益作用更加显著。这样，PDE IV抑制剂在肺中是有效的，其中可以升高前列腺素E₂和前列环素(腺苷酸环化酶的激活剂)。这类化合物提供一条药物治疗支气管气喘的独特途径并具有比目前市场上的药剂有显著好的治疗优点。

另外，根据许多肺病的病因包括多种介质的事实，应当使用结合治疗方法。在本发明中存在PDE 4抑制剂和非甾族抗炎剂的组合治疗与前列环素合成有关的炎性成分有联系的PDE4-选择性抑制剂可治疗的炎性疾病或症状。

发明概述

第一方面，本发明涉及一种治疗哺乳动物炎性疾病的方法，包括向需要治疗的患者给药有效量的PDE 4-特异性抑制剂和有效量的非甾族抗炎剂，其中药物是共同或分开并相继给药，其中相继给药时间相近或较远。

本发明的详细描述

本发明所涉及的组合疗法包括给药PDE4抑制剂与非甾族抗炎剂来治疗炎性疾病。化合物可以单一剂型一起给药。或者它们以两种不同剂型给药。为了详细说明，两种药物可以分别作为口服剂型，或者一种药物是用口服制剂或栓剂或通过注射或静脉滴注提供。它们可以同时给药。或者它们在较近的时间或较远的时间给药，这样一种药物在早晨给药而第二种药物在晚上给药。

用于本发明的PDE4-特异性抑制剂可以是任何已知抑制PDE4酶的或已经发现起PDE4抑制剂作用的化合物和只是PDE4抑制剂而不抑制其他PDE族成员和PDE4的化合物。一般优选使用IC₅₀比为约0.1或更大的PDE4拮抗剂，其中IC₅₀比是以高亲合性结合环戊苯吡酮的PDE IV催化形式的IC₅₀除以以低亲合性结合环戊苯吡酮形式的IC₅₀。

象茶碱和己酮可可碱的PDE抑制剂无差别地抑制全部或大多数所有组织中的PDE同工酶。这些化合物具有副作用，明显因为它们非选择性地抑制所有组织中的全部PDE同工酶类。目标疾病可以被这类化合物有效治疗，但是可能具有不希望的副作用，如果将这些副作用避免或降到最小，就会增加这种治疗某些疾病方法的总体治疗作用。例如，用已经开发为抗抑郁药的选择性PDE4抑制剂环戊苯吡酮的临床研究表明它有亲精神的活性并产生胃肠影响，例如胃灼热、恶心和呕吐。