[发明专利]用于治疗肝细胞癌的方法和组合物

说明书

关于受到联邦赞助的研究或开发的声明

本发明是在美国联邦政府的支持下进行的，合同编号NIH/NCI ROICA 77623。美国联邦政府对本发明拥有某些权利。

                 相关申请的交叉参照

本申请要求2000年2月10日提交的题目为“用于预防或治疗肝细胞癌的方法和组合物”的美国专利申请60/181,966的收益；而且，本申请是2000年9月12日提交的题目为“使用经替代甲胎蛋白的肝细胞癌治疗”的美国专利申请09/660,252的部分继续申请；且是2000年9月14日提交的题目为“使用甲胎蛋白cDNA的肝细胞癌治疗”的美国专利申请09/662,505的部分继续申请；将它们的内容完整收入本文作为参考。

                        背景

原发性肝癌是世界范围内由癌症引起死亡的主要原因。肝细胞癌(HCC)是原发性肝癌的最常见类型，全球发病率是大约每年120万例。在有些地区，诸如东南亚和Subsahara Africa，肝细胞癌是最常见的恶性肿瘤之一。这种疾病的高频率似乎与病毒性肝炎在这些地区的高发病率有关。

肝细胞癌的有效治疗目前限于非转移性疾病个体，而且涉及手术切除肿瘤，伴随或不伴随肝脏移植。然而，由于切除后的复发，即使手术切除和移植也不能治愈大多数肿瘤。化疗方法在很大程度上也是无效的。

因此，仍然需要针对肝细胞癌的有效治疗。理想的是，这种治疗方法适用于具有最高发病率的较不发达国家。另外，这种治疗方法应当适用于患有不可切除的肿瘤和转移性疾病的个体。

                        概述

在一个实施方案中，本发明是用于在哺乳动物中预防或治疗癌症的方法，其中癌细胞在细胞表面表达甲胎蛋白分子的至少一部分。该方法包括在哺乳动物中引发针对甲胎蛋白分子的至少部分氨基酸序列的免疫应答的步骤，其中免疫应答包括激活针对癌细胞的甲胎蛋白肽特异性T淋巴细胞。在一个实施方案中，甲胎蛋白肽特异性T淋巴细胞是细胞毒性T淋巴细胞。在一个优选的实施方案中，甲胎蛋白分子是SEQID NO：2。在一个特别优选的实施方案中，甲胎蛋白分子选自下组：SEQ ID NO：2的第137-145位残基、SEQ ID NO：2的第158-166位残基、SEQ ID NO：2的第325-334位残基、和SEQ ID NO：2的第542-550位残基。在一个实施方案中，癌症是肝细胞癌。在另一个实施方案中，哺乳动物是人。

在一个优选的实施方案中，引发免疫应答的步骤包括对哺乳动物施用一种或多种组合物，其中该组合物包含具有甲胎蛋白的至少部分氨基酸序列的肽。在一个特别优选的实施方案中，肽选自下组：SEQ IDNO：2的第137-145位残基、SEQ ID NO：2的第158-166位残基、SEQID NO：2的第325-334位残基、和SEQ ID NO：2的第542-550位残基。在另一个优选的实施方案中，该肽选自下组：SEQ ID NO：2的第1-9位残基、SEQ ID NO：2的第178-186位残基、SEQ ID NO：2的第218-226位残基、SEQ ID NO：2的第235-243位残基、SEQ ID NO：2的第306-315位残基、SEQ ID NO：2的第485-493位残基、SEQ ID NO：2的第492-500位残基、SEQ ID NO：2的第507-516位残基、SEQ ID NO：2的第547-556位残基、和SEQ ID NO：2的第555-563位残基。

在另一个优选的实施方案中，引发免疫应答的步骤包括对哺乳动物施用一种或多种组合物，其中所述组合物包含经过构成氨基酸序列SEQ ID NO：2的至少一部分的一种或多种肽脉冲的树突细胞。在还有一个优选的实施方案中，引发免疫应答的步骤包括对哺乳动物施用一种或多种组合物，其中所述组合物包含经过编码甲胎蛋白的重组腺病毒载体转导的树突细胞。

在另一个实施方案中，本发明涉及用于在人中预防或治疗肝细胞癌的方法，其中癌细胞在细胞表面表达甲胎蛋白分子的至少一部分，该方法包括通过对人施用一种或多种组合物从而针对氨基酸序列SEQID NO：2的至少一部分激活针对癌细胞的甲胎蛋白细胞毒性T淋巴细胞的步骤，其中所述组合物包含选自下组的肽：SEQ ID NO：2的第137-145位残基、SEQ ID NO：2的第158-166位残基、和SEQ ID NO：2的第325-334位残基。