[发明专利]谷氨酸和/或谷氨酸前体用于制备治疗或预防肠壁渗透性过高或不期望的渗透性的营养或药物制剂的用途

说明书

本发明涉及制备适用于与肠壁渗透性增大有关的症状的营养制剂的制备。

肠上皮细胞起选择性屏障的作用，其允许吸收营养物，但限制微生物和不期望的大分子通过。认为保持此屏障的重要性在于保护宿主抵抗致病微生物从肠进入血流。假定肠渗透性增大与肠粘膜副细胞(paracellular)转运系统的损伤有关，其结果是发生内毒素和(致病)细菌的转运。作为肠粘膜损伤的结果，还可能发生大分子的吸收，然后它能够引起过敏反应。

在与肠粘膜屏障损伤有关的临床症状中已检测到肠壁渗透性增大，这些症状如内毒素血症、脓毒病、多发创伤、营养不良、大外科介入、肠外营养和烧伤。已在新生儿中发现对大分子如蛋白质的渗透性增大，但它还发生在对食品过敏的健康人当中。

已知谷氨酰胺能够降低由佛波醇12，13-二丁酸酯诱导的肠细胞的大分子渗透性过高(Kouznetsova等，J.Parenteral Enteral Nutrition，23(1999)136-139)。但是，谷氨酰胺的缺点是它在室温下不稳定，这使得它不适用于具有长保存期的(不冷藏的)食品。而且，谷氨酰胺溶解性差。

使用基于肽，主要是二肽和三肽的特定产品代替谷氨酰胺。这些肽通常由富含谷氨酰胺的植物蛋白，特别是小麦蛋白制备，在制备方法中，在酶促转化之后，使用分馏技术得到特定的肽部分作为主要部分。它们的实例见诸JP 05236909和JP 08157385。这些肽的这种制备昂贵而复杂。而且，由小麦蛋白得到的产品对某些患者，如乳糜泻(coeliac)患者是有问题的。

已发现可以通过给予优选在营养制剂中的适量谷氨酸和/或谷氨酸前体来有效治疗或预防过高的肠壁渗透性。因此本发明涉及含有谷氨酸和/或谷氨酸前体的营养或药物制剂，其用途特别地如所附权利要求中更详细地描述的。

在现有技术中，如US 5,366,723中，已知谷氨酸、天冬氨酸和半胱氨酸的组合在癌症治疗中用于降低铂化合物的毒性。所提到的活性之一是肠粘膜再生。但是，肠粘膜再生与除肠渗透性之外的现象有关，肠渗透性特别地与肠完整性或穿过肠粘膜的副细胞转运有关。

本文的营养制剂理解为含有食品组分(至少一种)，如蛋白质、碳水化合物、脂肪、维生素、矿物质等等的组合物。优选此组合物包含一种以上食品组分，优选包含所有必需的食品组分。因此它可以是食品增补剂或完全食品或食用药品(＂neutraceuticum＂)。

本发明的营养制剂可以是婴儿配制食品或儿童食品或肠道(功能性/临床/问题解决)食品。

还可以加入已知对肠功能(渗透性)具有有益作用的物质。具体而言，可以使用一种或多种多胺，如精胺、亚精胺或腐胺，或一种或多种多胺前体，特别是鸟氨酸和精氨酸。例如，这些多胺如在以下文献中所述：Dorhout等，Br.J.Nutrition，1997，639-654和1999年6月29日至7月2日在格拉斯哥举行的研讨会报告，公开在Proceedings of the Nutrition Society(营养学会学报)。，第29卷(发行1)，2000，81-86。多胺或及其前体在诸如产后肠化脓、对大分子的肠渗透性(过敏症)、细菌转运等方面具有有益的作用。

该制剂优选含0.05-10g，更优选0.2-4g游离谷氨酸每100g营养制剂(干重)。优选多胺的存在量为1-10mg每100g营养制剂(干重)。

优选在营养制剂中一起加入谷氨酸和蛋白或肽，如乳蛋白(lacticprotein)或植物蛋白。该营养制剂特别地含有乳蛋白或由其得到的水解产物。乳蛋白包括酪蛋白、乳清蛋白和乳铁结合蛋白(lactoferrin)。

碳水化合物理解为可消化的碳水化合物，如葡萄糖、乳糖、麦芽糖和蔗糖，和可消化的寡糖和多糖，如麦芽糖糊精、支链淀粉和淀粉，以及不可消化的碳水化合物(食物纤维)如半乳糖寡糖或果糖寡糖(菊粉)、植物和动物和微生物胶，如长豆角粉和阿拉伯树胶。脂肪包括植物和动物脂肪、具有中等长度(C₈-C₁₂)链的脂肪(MCT)、具有不饱和长链的脂肪(如γ-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸)。

本发明的营养制剂还包含谷氨酰胺或其等价物。谷氨酰胺等价物对本领域技术人员来说是已知的。它们的实例是上述二肽和三肽。如果营养制剂是婴儿或幼童的食品，则游离氨基酸中的谷氨酸∶谷氨酰胺的重量比大于1∶1，特别是大于5∶1，最特别是大于25∶1。