[发明专利]制备用作生物材料、特别是用在显微成形外科中的成形微生物纤维素的方法和装置

说明书

技术领域

本发明涉及到一种用于制备成形微生物纤维素的方法和装置，这种成形微生物纤维素可用作生物材料、特别是用作显微成形外科中的生物材料，例如用作为造血管和其他的内部中空器官或用于包裹神经纤维的环带等等。

背景技术

已知(例如JP 3 165 774 A1)微生物纤维素可用作用于成形外科的生物材料，例如用于腹壁、皮肤、皮下组织、器官、消化道、食道、呼吸道和尿道以及软骨和脂肪组织的组织移植。

还已知(例如JP 8 126 697 A2、EP 186 495 A2、JP 63 205 109 A1、JP3 165 774 A1)微生物纤维素在制备过程中可制成特殊应用的形状，如片形、棒形、圆柱形和带形等。

已有人描述了下列的制备方法：—在接种有产生纤维素的微生物的培养液的表面固定一块板并进行培养。这样就生成了中空的纤维素柱状体，其表面的横截面相应于与空气接触的培养液。—成形的微生物纤维素在可透气的材料(合成的或天然的聚合物)上构成，在此材料的一面与含氧的气体相接触，而另一面与培养液相接触，这样在这一面上就生成了微生物纤维素，接着将其分离出来。—复杂的中空纤维膜例如可通过在多孔表面(聚合化合物)上涂层微生物纤维素而制得，在此培养液被供给到分隔膜的外部(或内部)空隙中。这样空气就能通过中空纤维的内部(或外部)空隙而导入，从而构成复杂的薄膜。

这些方法对于所构成的中空体的内表面的质量有下列缺点：—干燥—中空柱状体的内部不均匀的纤维素层的结构具有部分纤维素溶解的危险(特别是在微区不能用作为血管代用品)—复杂的、不仅只由纤维素构成的产品的结构(对生物适应性的影响)。

另外还已知(例如JP 3 272 772 A2)成形的生物材料可用作细微的血管代用品，在此血管假体在中空支撑物上培养，该支撑物是可透氧气的(例如赛璐玢、特氟龙、硅酮、陶瓷、未织构的组织、纤维)。

以这种方式制备的中空柱状体的缺点是没有平滑的内表面，这样就有可能在血管假体内形成血栓。血管代用品的直径越小，内表面的表面质量越重要，因为特别细微的血管容易被形成沉积的血栓堵塞。所以在显微成形外科中直径为1-3mm的血管使用血管假体是困难的，有时是完全不可能的。

在EP 396 344 A3中描述了一种通过微生物制成的中空纤维素、以及一种制备这种纤维素和由这种纤维素人工成形的血管的方法。

制备中空微生物纤维素的第一种方法包括，在可透氧气的中空支撑物内和/或外表面上培养生成纤维素的微生物，所述中空支撑物由赛璐玢、特氟龙、硅酮、陶瓷或一种未织构的或已织构的材料构成。这个可透氧气的中空支撑物被浸入到培养液中。生成纤维素的微生物和培养基被供给到中空支撑物的内和/外侧面。培养也在将含氧的气体(或液体)供给到上述中空支撑物的内和/或外侧面进行。这样就在中空支撑物的表面形成厚度为0.01-20mm的冻胶状的纤维素。由于生成纤维素的微生物的相互作用，所生成的纤维素和中空支撑物就形成纤维素和中空支撑物的复合。假如纤维素没有与支撑物连结，那么在纤维素合成后将中空支撑物移走，能够得到中空成形的制品，该制品只由纤维素构成。

用微生物细胞或用具有稀碱、稀酸、有机溶剂和热水的培养液成分单独或联合地净化这样制得的纤维素。

这个方法的缺点又在于中空柱状体的内部不均匀的纤维素层的结构，这种结构具有部分纤维素溶解的危险(对于特别在微区域的血管是有困难的)。

在EP 396 344 A3中描述了构成中空微生物纤维素的第二中方法，即由微生物制成的纤维素的浸渍、可能必要的后处理和剪切。注满培养液的容器用微生物进行接种。所形成的微生物纤维素用一种介质浸渍，如有必要，进行冷冻和压紧等后处理。这样就能保持住在形成微生物纤维素的纤维之间的液态成分，以阻止液态成分的自由流动。接着进行剪切过程。下列物质可单独或混合作为所述介质，即多元醇，如甘油、赤醇、甘醇、山梨醇和麦芽糖醇；糖类，如葡萄糖、半乳糖、甘露糖、麦芽糖和乳糖；天然的和合成的聚合物，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素、琼脂、淀粉、藻酸盐、黄原胶、多糖、寡糖、胶原、明胶和蛋白质；以及水溶性的极性溶剂，如乙腈、二氧杂环己烷、醋酸和丙酸。

这个方法在制备费用和所构成的中空体的内表面的质量方面具有下列缺点：—在生物合成过程中不能直接成型—例如决定内表面的粗糙度以及生物适应性的微生物纤维素的亲水性能是变化的。