[发明专利]含P6A相关序列的咔啉羧酸,它们的合成及在医学上的应用

说明书

发明领域

本发明涉及P6A相关序列的保护中间体化合物以及脱保护产物的化合物，涉及将脱保护产物的化合物与咔啉羧酸的羧基偶联并脱保护生成相应的拟肽，以及将脱保护产物的化合物与咔啉羧酸的仲氨基偶联并脱保护生成相应的拟肽；涉及它们的制备方法，以及进一步涉及它们在医学中的应用，例如作为溶血栓剂的应用。

技术背景

血管栓塞性疾病，例如心肌梗塞和脑卒中，是心脑血管疾病中死亡率最高的疾病。寻找安全有效的溶血栓药物，是心脑血管疾病治疗药物研究的热点之一。发明人以纤维蛋白降解产物P6A(ARPAK)为先导结构，通过结构修饰得到了一系列具有明确血管活性的寡肽(彭师奇，赵明，王超，唐朝枢，王银叶，心血管活性多肽以及它们的合成和在医学中的应用，发明专利证书第57116号，中华人民共和国知识产权局，2001年7月28日)；发明人通过小鼠体内P6A及类似物的代谢研究，确定了它们的代谢产物以及作为溶血栓剂的应用前景(彭师奇，赵明，王超，徐友宣，吴艳芬，P6A的代谢产物及其在医学中的应用，发明专利申请号第01136780.6号，中华人民共和国知识产权局)。发明人注意到，蕌头中的含有的咔啉羧酸具有优秀的抗血栓聚集作用(姚鑫生等，中国药物化学杂志，1995，5，134)。申请者认识到，咔啉羧酸的吲哚环母核带来的优秀的紫外吸收性质以及作为可食天然产物具有优秀的抗血小板聚集活性，具有潜在的应用前景。本发明把咔啉羧酸作为药效团引入到P6A及相关序列之中制备拟肽。制得的拟肽包含了原多肽序列的溶栓活性，包含了咔啉羧酸的抗血小板聚集活性，以及具有紫外可检测性。所述紫外可检测性使这类拟肽的药代动力学研究变得简捷。

发明内容

本发明按图1所示的路线采用正交策略从Boc保护的L-氨基酸出发采用液相方法逐步接肽，制得通式(1)保护寡肽中间体。其中AA₁和AA₂共同为H，或AA₁为A，G，Q，K，N，R，AA₂为Arg(Tos)残基。

本发明按图2所示的路线采用正交策略从Boc保护的L-氨基酸出发采用液相方法逐步接肽，制得通式(2)的保护寡肽中间体。其中Boc-AA₃OH共同为OBzl或AA₃为Ala残基。

本发明按图3所示的路线在HF的作用下将通式(1)的化合物脱保护得通式(3)的化合物；在HCl的作用下将通式(1)的化合物脱保护得通式(4)的化合物；在NaOH的作用下将通式(1)的化合物脱保护得通式(5)的化合物。其中AA₁和AA₂的定义同图1，AA₁’和AA₂’共同为H；或AA₁’为A，G，Q，K，R，N，或AA₂’为Arg残基；或AA₁’为H，AA₂’为Arg残基。

如图4所示，将通式(4)的化合物与N-Boc-咔啉羧酸的羧基缩合，缩合产物经HF脱保护得通式(6)的化合物。其中AA₁和AA₂的定义同图1，AA₁’和AA₂’共同为H；或AA₁’为A，G，Q，K，R，N，或AA₂’为Arg残基；或AA₁’为H，AA₂’为Arg残基。

如图5所示，将通式(5)的化合物与咔啉羧酸苄酯的氨基缩合，缩合产物经HF脱保护得通式(7)的化合物。其中AA₁和AA₂的定义同图1，AA₁’和AA₂’共同为H；或AA₁’为A，G，Q，K，R，N，或AA₂’为Arg残基；或AA₁’为H，AA₂’为Arg残基。

本发明按图6所示的路线在HF的作用下将通式(2)的化合物脱保护得通式(8)的化合物；在HCl的作用下将通式(2)的化合物脱保护得通式(9)的化合物；在NaOH的作用下将通式(2)的化合物脱保护得通式(10)的化合物。其中AA₃的定义同图2，AA₃为Ala残基或AA₃缺失。