[发明专利]制造维生素E中间体的方法

说明书

维生素E的主要商业化形式是其乙酸酯衍生物，例如借助乙酐，经(全外消旋(all-rac))-α-生育酚乙酰化合成。

(全外消旋)-α-生育酚的工业合成基于三甲基氢醌(TMHQ)与异植醇、植醇或其衍生物如植基卤化物的缩合。然而，TMHQ通常由昂贵的2，3，6-三甲基苯酚制得，且TMHQ与异植醇、植醇或其衍生物如植基卤化物缩合必须使用酸性催化剂。

另外，通过使三甲基氢醌-1-单乙酸酯(TMHQ-1-MA)与异植醇或其等价物缩合可以合成(全外消旋)-α-生育酚乙酸酯。用于这一替换合成的TMHQ-1-MA可由便宜得多的α-异佛尔酮经酮基异佛尔酮和三甲基氢醌二乙酸酯(TMHQ-DA)而得到，后者必须要经历完全区域选择性单-脱乙酰作用，然而该完全区域选择性单-脱乙酰作用用文献中已知的方法(例如，用含水碱处理)很难完成。

现在已经发现利用脂酶使TMHQ-DA发生酶催单皂化作用可将TMHQ-DA完全区域选择性地转化成TMHQ-1-MA。

在本发明优选的实施方案中，将脂酶固定在固态载体材料上。所述载体材料可以是疏水性载体，例如象由Membrana GmbH，Obernburg(德国)提供的ACCUREL MP1001这样的聚丙烯载体。然而，不同性质的载体，即常于酶的固定化作用的碱性催化剂载体CELITE[化学组成：87％SiO₂，0.9％CaO，6.1％Al₂O₃，1.6％Fe₂O₃，1.6％Na₂O+K₂O；pH(10％悬浮液，25℃)＝8.5]，不能使固定化的酶发挥出令人满意的性能。

适合于本发明的脂酶包括属于EC3.1.1.3类酶的那些。

在可由市场购到的各种脂酶中，尤其已证明下列脂酶对本发明是有效的：Thermomyces lanuginosus脂酶(TLL)；米黑毛霉(Mucor mihei)脂酶(MML)；产碱杆菌属数种(Alcaligenes spec.)脂酶(ASL)；皱落假丝酵母(Candida rugosa)脂酶(CRL)；Candida antartica(级分B)脂酶(CAL(B))和假单胞菌属数种(Pseudomonas spec.)脂酶(PSL)，例如荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)脂酶(PFL)。优选的脂酶是PSL，PFL和TLL；特别优选TLL。

有利的是本发明的酶催单皂化作用在疏水性溶剂中进行，例如在1-甲基-2-吡咯烷酮中，或尤其是在醚类溶剂如叔丁基甲基醚、丁基醚、甲基2-甲基-2-丁基醚等中，特别优选叔丁基甲基醚。

该醚类溶剂中可方便地加入约0.01-99.5vol％，优选约0.03-20vol％，最优选约0.09-5vol％的水或缓冲液如磷酸盐缓冲液。乙醇至多可以以1％的浓度存在。

《四面体》(Tetrahedron)56(2000)317-321中尤其描述了在水存在下借助叔丁基甲基醚中的游离酶PSL将2-甲基-1，4-二乙酰氧基萘选择性单皂化成相应1-乙酰氧基-4-羟基化合物。然而，在高达185小时的时间内重复此试验时，并未发现获得一致的结果。此外，在相同反应条件下，在高达约300小时的时间内用游离酶PSL处理TMHQ-DA时，初始反应速率仅约为1/3。相反的是在小于100小时的时间内借助固定化的PSL，TMHQ-DA的单皂化作用导致几乎定量的转化，并且用固定化的PFL和固定化的TLL得到了相似的结果。

本发明中单皂化的反应速率通常随着反应温度的增加而增加。当然最高反应温度由溶剂的沸点所限制(在叔丁基甲基醚的情况下为55℃)。但是在加压下进行酶催单皂化作用时，还可达到更高的反应温度。就一些脂酶而言，尤其是TLL，温度可升高到约60-80℃。

因此，在温度约为4-80℃的范围内，本发明的酶催单皂化作用能够容易地完成，优选的温度范围是约20-75℃。

游离和固定化的酶与底物(TMHQ-DA)的比例可在较宽的范围内变动，方便的是约0.001-10g/g，优选约0.01-0.2g/g。

底物(TMHQ-DA)与溶剂的比例同样可在较宽的范围内变动，方便的是约0.001-100g/g，优选约0.01-0.8g/g。

当将酶固定到合适的载体上时，本发明的单皂化作用可有利地在例如固定床反应器或连续搅拌釜式反应器中连续而不是分批地进行。