[发明专利]制备氟代喹诺酮羧酸的改进方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种通过酸解相应的氟代喹诺酮羧酸酯制备氟代喹诺酮羧酸的便利方法。

背景技术

氟代喹诺酮羧酸是制备已知的喹诺酮类药物活性化合物的重要中间体。

已知，在酸性或碱性条件下水解环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉羧酸酯可得到相应的喹诺酮羧酸(参见EP-A 169993第10页，第4-7行)。其中，更具体地描述了，通过加入水、冰醋酸和70ml浓硫酸(＝128.8g浓硫酸，相当于每摩尔氟代喹诺酮羧酸酯有硫酸约420g)，水解94g 1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二羟基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，将反应混合物加热回流1.5小时，然后将悬浮液倾到冰上，抽滤出沉淀物，洗涤并干燥(参见上述引文的第28页，最后一段)。收率为理论收率的96％。

上述方法的缺点在于需要使用大量硫酸，从而带来大量废水和废水处理问题。由于使用大量了硫酸(最后得到的是稀酸)和冰，并且为了除去粘附的硫酸残余物，还需要多次洗涤所分离的产物，因而会产生大量废水和废水处理问题。

发明内容

现已发现了一种通过加入水、乙酸和硫酸水解相应的C₁-C₄烷基酯来制备氟代喹诺酮羧酸的方法，该方法的特征在于，对于1摩尔氟代喹诺酮羧酸C₁-C₄烷基酯，使用少于30g的硫酸，加热回流反应混合物0.5-8小时，然后蒸馏出乙酸、乙酸C₁-C₄烷基酯、C₁-C₄烷基醇和任选水的混合物，最后分离出所制得的氟代喹啉羧酸。

例如，适用的氟代喹诺酮羧酸C₁-C₄烷基酯如下式(I)所示：其中，R¹表示C₁-C₄烷基，R²表示氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素、硝基或氰基，R³和R⁴各自表示卤素，R⁵表示氢、C₁-C₄烷基、卤素或硝基，和Y表示C₁-C₆烷基、环丙基或苯基，并且各基团任选被卤素取代，其中，R²和Y也可表示通过碳原子与氮原子连接的-CH₂-CH₂-O-或-CH(CH₃)-CH₂-O-桥，并且其中至少基团R²-R⁵中一个是氟。

例如，使用式(I)所示的氟代喹诺酮羧酸C₁-C₄烷基酯，可制得相应的式(II)所示的氟代喹诺酮羧酸，其中，基团R²-R⁵和Y与式(I)中的定义相同。

在式(I)和(II)中，优选：R²表示氢、甲基、甲氧基、氟、氯、硝基或氰基，R³表示氟或氯，R⁴表示氟，R⁵表示氢、甲基、氟、氯或硝基，和Y表示甲基、乙基、异丙基、环丙基、氟代环丙基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基。

在式(I)中，优选R¹表示甲基或乙基。

在本发明方法中，可使用含水或无水乙酸和硫酸。所述的定量参数对应于100％乙酸和100％硫酸。如果使用含水乙酸和/或含水硫酸，根据其含水量，必须使用较少量水。乙酸优选使用冰醋酸，硫酸优选使用浓度为96-100％的硫酸。

在本发明方法中，相对于1摩尔氟代喹诺酮羧酸C₁-C₄烷基酯，可使用例如20-250ml水、200-2000ml乙酸和2-25g硫酸。优选用量分别为100-200ml水、300-1000ml乙酸和3-15g硫酸。

水，乙酸和硫酸的加入优选这样进行：先加入氟代喹诺酮羧酸C₁-C₄烷基酯、水和乙酸，然后再加入硫酸。

优选将反应混合物加热回流1-5小时。