[发明专利]可抑制ApoB－分泌物/MTP的酰胺无效
| 申请号： | 02105189.5 | 申请日： | 1997-11-03 |
| 公开（公告）号： | CN1380289A | 公开（公告）日： | 2002-11-20 |
| 发明（设计）人： | G·常;G·J·夸里齐 | 申请（专利权）人： | 美国辉瑞有限公司 |
| 主分类号： | C07D217/22 | 分类号： | C07D217/22;A61K31/47 |
| 代理公司： | 中国专利代理(香港)有限公司 | 代理人： | 谭明胜 |
| 地址： | 美国*** | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 可抑制 apob 分泌物 mtp | ||
1.制备具有下式化合物的方法：该方法包括下列步骤：(a)用苄基胺环化具有下式结构的二酸或其活化形式得到具有下式结构的二酮衍生物(b)还原步骤(a)的产物，得到下式结构的异喹啉衍生物(c)还原步骤(b)的产物，得到下式结构的氨基衍生物(d)将步骤(c)的产物与化合物4′-三氟甲基联苯基-2-羧酸或其活 化形式偶合，得到下列结构的酰胺衍生物(e)将步骤(d)的酰胺衍生物脱保护，得到下列结构的所述氨基衍生 物(f)以游离碱的形式或其酸加成盐的形式分离步骤(e)的氨基衍生 物。
2.制备具有下式结构的化合物的方法该方法包括下列步骤：(a)将下式结构的酰胺衍生物脱保护以提供具有下式结构的氨基衍生物和(b)以游离碱的形式或其酸加成盐的形式分离步骤(a)的氨基衍生物。
3.下式化合物的甲苯磺酸加成盐：
4.具有下式结构的化合物或其酸加成盐其中R选自-NO2和-NH2。
5.一种药物组合物，包括：
a.治疗有效量的第一化合物，其中所述第一化合物是由以下通
式所表示的化合物或其立体异构体、可药用盐或水合物：其中G选自：(a)苯基或杂环，其中所述杂环包括总共3-14个环上原子，其中所述杂环包括总共1-4个环上杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮和硫，其中所述杂环的单个的环可以独立地为饱和的、部分饱和的或芳香的环，且其中所述苯基或杂环每一个可任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苯甲酰基、苄氧基、C1-C10烷基、C1-C4全氟烷基、C1-C10烷氧基、C1-C4全氟烷氧基、C1-C10烷氧羰基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、C1-C10烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、C1-C10酰基、C1-C10全氟酰基、C1-C10酰氧基、C1-C6酰氨基和C1-C6全氟酰氨基；(b)-CH2CN，(d)C2-C12烷基或C2-C12全氟烷基，其中所述C2-C12烷基和C2-C12全氟烷基的每一个任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(1)苯基、卤素、硝基、氰基、羟基、-NR1R2、-OCOR3、C1-C4烷氧基、C1-C4全氟烷氧基、C1-C4硫代烷氧基或C1-C4全氟硫代烷氧基，
其中-NR1R2中的R1和R2每一个独立地选自氢、甲酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C1-C4烷基、C1-C4全氟烷基、C1-C10烷氧羰基、C1-C6酰基、C1-C6全氟酰基、氨基羰基、C1-C10烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、氨基磺酰基、C1-C4烷氨基磺酰基、二(C1-C4)烷氨基磺酰基、C1-C4全氟烷氨基磺酰基、C1-C4全氟烷氨基磺酰基、C1-C4烷基磺酰基和C1-C4全氟烷基磺酰基，
或其中R1和R2与其连接的氮原子一起形成饱和的、部分饱和的或芳香的杂环，其中所述杂环含总共3-14个环上原子且任选地包括另外的总共1-4个环上杂原子，所述环上杂原子独立地选自氧、氮和硫，其中所述杂环可以任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苯甲酰基、苄氧基、C1-C10烷基、C1-C4全氟烷基、C1-C10烷氧基、C1-C4全氟烷氧基、C1-C10烷氧羰基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、C1-C10烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、C1-C10酰基、C1-C10全氟酰基、C1-C10酰氨基和C1-C10酰氧基；
其中-OCOR3中的R3选自-NR1R2，苯基、C1-C10烷基、C1-C4全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6全氟烷氧基；
(2)C3-C8环烷基或C3-C8环烯基，其中所述C3-C8环烷基和C3-C8环烯基的每一个可以任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苯甲酰基、苄氧基、C1-C10烷基、C1-C4全氟烷基、C1-C10烷氧基、C1-C4全氟烷氧基、C1-C10烷氧羰基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、C1-C10烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、C1-C10酰基、C1-C10全氟酰基、C1-C10酰氨基、C1-C10全氟酰氨基、C1-C10酰氧基；和
(3)含总共3-14个环上原子的饱和的、部分饱和的或芳香的杂环，其中所述杂环包括总共1-4个环上杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮和硫，其中所述杂环可以任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苯甲酰基、苄氧基、C1-C10烷基、C1-C4全氟烷基、C1-C10烷氧基、C1-C4全氟烷氧基、C1-C10烷氧羰基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、C1-C10烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、C1-C10酰基、C1-C10全氟酰基、C1-C10酰氨基、C1-C10全氟酰氨基、C1-C10酰氧基；
条件是C2-C12烷基不包括未被取代的烯丙基；(e)C3-C8环烷基或C3-C8环烯基，其中所述C3-C8环烷基和C3-C8环烯基每一个可以任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苯甲酰基、苄氧基、C1-C10烷基、C1-C4全氟烷基、C1-C10烷氧基、C1-C4全氟烷氧基、C1-C10烷氧羰基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、C1-C10烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、C1-C10酰基、C1-C10全氟酰基、C1-C10酰氨基、C1-C10全氟酰氨基、C1-C10酰氧基；和(f)-(CH2)nCOR4，其中-(CH2)nCOR4中的R4选自羟基、苯基、-NR1R2、C1-C4烷基、C1-C4全氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4全氟烷氧基、C3-C8环烷基和C3-C8环烯基，
其中n是1-4的整数；
b.治疗有效量的第二化合物，其中所述第二化合物选自胆固醇
吸收抑制剂、CETP抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA
合成酶抑制剂、HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂、烟酸、抗
氧剂、ACAT抑制剂或角鲨烯合成酶抑制剂；和
c.可药用载体或稀释剂。
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