[发明专利]一种抗肿瘤活性化合物氮烯菲林及其制法

说明书

技术领域：本发明涉及医药技术领域，是一种抗肿瘤活性化合物氮烯菲林及其制法与医药用途。

背景技术：1962年在美国发明了氮烯脒胺DTIC这一新结构类型的细胞毒类抗癌药，并在恶性黑色素瘤的治疗上获得成功。但由于其化学性质不稳定，故使用受到很大限制。

发明内容：本发明提供一类新型化学性质稳定、抗肿瘤活性高、毒性较低的抗肿瘤活性化合物氮烯菲林，其结构式如下：

本发明三氮烯类化合物的合成方法：以茶碱为原料，经过硝化、还原、重氮化、偶合，再经乙基化反应得到氮烯菲林。合成反应的路线如下：具体合成步骤：

1.茶碱(I)在冰醋酸中与浓硝酸回流发生硝化反应生成8-硝基茶碱(II)

2. 8-硝基茶碱(II)与保险粉反应还原生成8-氨基茶碱(III)

3. 8-氨基茶碱(III)经重氮化反应生成8-重氮基茶碱(IV)

4. 8-重氮基茶碱(IV)与二甲胺偶合生成8-(3，3-二甲基-1-三氮烯基)茶碱(V)

5. 8-(3，3-二甲基-1-三氮烯基)茶碱(V)与硫酸二乙酯进行乙基化反应即生成8-(3，3

   -二甲基-1-三氮烯基)-7-乙基茶碱(VI)，亦即氮烯菲林。

具体实施方式：氮烯菲林(VI)的制备

1)8-硝基茶碱(II)的制备

取700ml的冰醋酸置2000ml反应瓶中，边搅拌边加热，同时加入茶碱(I)420g(2.3mol)，然后再加入140ml冰醋酸，密封加温搅拌至全溶，慢慢滴加浓硝酸294ml(3mol)，反应温度控制在90℃左右，然后搅拌反应30分钟，放置冷却，过滤，抽干，用冰冷的蒸馏水约200ml抽洗，70℃烘干，研细备用。得406g(1.8mol)8-硝基茶碱(II)，产率为77.3％，熔点为285～287℃。

2)8-氨基茶碱(III)的制备

将盛有1000ml蒸馏水的烧杯，放到控温式磁力搅拌器上，搅拌加热，加入8-硝基茶碱150g(0.67mol)，边加连二亚硫酸钠250g(1.4mol)边加20％KOH溶液，反应温度控制在90℃以下，反应液酸碱度由PH5逐步升至PH9，最后呈强碱性，待反应液澄明，加活性炭脱色，趁热抽滤，滤液以2∶1的盐酸调PH值至3～4，放置沉淀2小时，抽滤，100ml蒸馏水洗2次，80℃烘干，研细得106g(0.54mol)8-氨基茶碱(III)，产率为81.6％，熔点300℃以上。

3)8-重氮基茶碱(IV)的制备 

烧杯中加入8-氨基茶碱(III)45g(0.23mol)和5％的盐酸溶液1500ml，加热至全溶，趁热过滤，滤液移至反应瓶于冰浴上冷至10℃以下，边搅拌边慢慢加入22.5g(0.33mol)亚硝酸钠，快速搅拌至搅不动为止，冰浴放置反应30分钟，过滤，甲醇洗2次，抽干，得重氮盐湿品约67g，将湿品折算成干品直接投入下步反应。

4)8-(3，3-二甲基-1-三氮烯基)茶碱(V)的制备

将67g湿重氮盐，相当于干品41.4g(0.2mol)，放入反应瓶中，加入丙酮3000ml，室温搅拌，滴加33％的二甲胺50ml，冰浴搅拌反应1小时，过滤，丙酮洗，真空干燥，得黄色晶体46g(0.18mol)，熔点218-9℃。产率为91.6％。

5)氮烯菲林(VI)的制备

取8-(3，3-二甲基-1-三氮烯基)茶碱(V)98g(0.39mol)于烧杯中，加入5％KOH溶液1000ml，微热溶解，过滤，将滤液移至反应瓶中，控制温度为50℃左右，滴加硫酸二乙酯91ml(0.59mol)，继续搅拌反应约30分钟，停止加热，室温搅拌反应2小时，析出大量淡黄色纤维状结晶。滤取结晶，抽干，滤饼用水洗涤，再用少量乙醚洗，80℃干燥。得8-(3，3-二甲基-1-三氮烯基)-7-乙基茶碱即氮烯菲林(VI)88g，熔点为191～2℃。产率为81％。

6)氮烯菲林(VI)的精制方法

取丙酮1000ml，加入上述制得的氮烯菲林50g，水浴加热回流搅拌溶解成溶液，加入10g活性炭，加热搅拌脱色15分钟，趁热滤去活性炭，放置析晶，滤取淡黄色针状结晶，即为精制的氮烯菲林(VI)，80℃烘干，熔点为192～3℃，收率93％。

本发明抗肿瘤活性化合物氮烯菲林是一种高效低毒的抗肿瘤活性化合物，对肺癌、恶性黑色素瘤等多种肿瘤有明显抑制活性，其主要药效学试验结果如下。

1.试验方法

1)C₅₇BL/6小鼠B₁₆黑色素瘤的实验肺转移疗效试验