[发明专利]促胰岛素分泌肽Exendin4类似物及其盐的新用途

说明书

技术领域

本发明涉及促胰岛素分泌肽Exendin 4类似物及其盐的新用途，具体的说，涉及该促胰岛素分泌肽Exendin 4类似物及其盐在制备治疗II型糖尿病的药物中的应用。

背景技术

糖尿病分为二种类型：I型和II型。I型糖尿病称为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)，这类糖尿病患者胰脏丧失合成胰岛素的能力，需要注射外源胰岛素，患者多为青少年。II型糖尿病称为非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)，患者以成年人为主。糖尿病患者中II型占90％以上，其余为I型，各国情况都相似。

糖尿病是世界性疾病。1998年统计结果，美国的糖尿病患者约为II型1200万，I型100万。1999年，日本糖尿病患者690万(I型约占10％)，中国糖尿病患者约为人口的3.6％，共4000万，90％以上为II型。印度糖尿病患者多于我国。糖尿病患者需终生用药，因此开发高效低价的II型糖尿病新药具有重大的社会保健意义和经济意义。

II型糖尿病患者是一个病因复杂的群体，其主要特点是胰脏具有合成胰岛素能力，但胰岛素分泌量不足，餐后胰岛素分泌滞后。

一般而言，可以通过使用胰岛素、口服药物以及饮食控制等手段来治疗或控制糖尿病。根据1988年日本对糖尿病临床治疗的调查，饮食控制占35％，注射胰岛素占25％，口服药物占40％。

对NIDDM病人，促进胰脏β-细胞分泌胰岛素进而控制血糖是II型糖尿病治疗药物的一个重要目标，磺酰脲类药物提供了促进胰岛素分泌治疗NIDDM的途径，但其促进胰脏分泌胰岛素作用并不依赖血糖浓度的高低，药物进入体内后不断地刺激胰脏分泌胰岛素，容易产生低血糖，对糖基血红蛋白HbA1c含量无降低作用。此类药物还有诸多副作用，而且每年都有相当数量的糖尿病患者应用此类药物不再奏效。

近年来对促胰岛素分泌肽GLP-1和Exendin 4的研究进展很快，应用于治疗II型糖尿病效果很好。GLP-1是人肠道中分离纯化得到的多肽，Exendin4从墨西哥巨蜥蜴的毒液中分离得到(1996年Jean-Pierre Ranfman首先在《Regulatory Peptides》杂志上报道发现Exendin 4)。两者在很低浓度下即可促进胰脏合成和分泌胰岛素(Diabetologia，1996年，39卷，1546-1553页；Diabetologia，1999年，42卷，45-50页)，从而能帮助糖尿病人控制血糖。

研究表明，缺乏C肽与糖尿病的并发症存在密切联系，这些并发症包括肾功能衰竭，神经功能失控以及视网膜病变。胰岛细胞在分泌胰岛素的同时，会相应分泌C肽。因此，GLP-1和Exendin 4给药能同时促进胰岛素和C肽的分泌，这有助于减轻上述并发症的症状，控制糖尿病的病情。

以上这些研究表明促胰岛素分泌肽在II型糖尿病治疗方面良好的应用前景。

美国专利USP 05424286公开了Exendin 4与GLP-1促胰岛素分泌的对比实验。与GLP-1相比，产生促胰岛素分泌作用所需的Exendin 4浓度更低，而且Exendin 4在人体内的半衰期更长。这些研究表明，Exendin 4可能成为一种较为理想的II型糖尿病治疗药物。

一般可采用化学合成和基因工程技术两种方法生产多肽。但生产Exendin4的成本很高，这成为其进入药品市场的障碍。

通过改变肽链中的少数若干个氨基酸可得到Exendin 4的类似物，这些类似物有可能具有与Exendin 4相似的促胰岛素分泌作用，同时又可以大规模低成本地进行生产，从而有可能为糖尿病患者大量提供价格很低的促胰岛素分泌肽药品。

发明内容

本发明提供了三种促胰岛素分泌肽Exendin 4类似物及其盐在制备治疗II型糖尿病的药物中的应用。

本发明提供的促胰岛素分泌肽Exendin 4类似物的分子结构如式1和式2所示：

                                       10

  H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-

               20                                      30Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Lys-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-