[发明专利]γ－氨基丁酸转运蛋白抑制剂在制备镇痛药物中的应用

说明书

技术领域

本发明述及生物医药领域，具体地讲是关于γ-氨基丁酸(GABA)转运蛋白抑制剂在制备镇痛药物中的应用。

背景技术

疼痛是一种常见病症，可分为轻度疼痛，中度疼痛和重度疼痛。目前，对轻度疼痛的治疗一般使用非阿片类药物，中度疼痛使用弱阿片类药物，重度疼痛使用强阿片类药物。从作用机理上看，镇痛药主要可分为：(1)作用于外周痛觉感受器，是弱镇痛药；(2)作用于GABA受体，增强GABA能神经的功能，此类药兼有良好的镇定作用；(3)抑制前列腺素的生物合成，主要为解热镇痛药，如阿司匹林；(4)阻断脑内多巴胺受体，如颅通定；(5)激活阿片受体，如吗啡，哌替啶。在临床上阿片类药物具有最好的镇痛效果，但是其副作用大(恶心，呕吐，便秘，嗜睡，头晕，呼吸抑制等)，且具有耐受性，成瘾性，所以需慎用。由于很多疾病都能引起疼痛，尤其是在癌症晚期会引起重度疼痛，因此，寻找、设计和合成高效、低毒、不耐受、不成瘾的镇痛药物长期以来一直都是药物研究追求的目标。

GABA是哺乳动物中枢神经系统中最重要的抑制性神经递质，GABA转运蛋白的生物学功能是通过摄取神经突触间隙的GABA神经递质来终止其神经抑制信息传递，进而达到调节神经信号传递的强度和时效性，以便实现复杂的神经网络系统信号之间的协调性和统一性。具有专一性抑制功能的化合物已有报道，主要是3-哌啶甲酸和四氢烟酸及以这两种化合物为母核的很多衍生物。除此以外还有很多化合物是GABA转运蛋白的抑制剂，如高β-脯氨酸、四氢吡啶基异噁唑醇、五氢氮杂基异噁唑醇及其衍生物等等，有关这些化合物的合成及作为抑制剂的研究参见文献[Andersen K.E.，et al.，J.Med.Chem.，2001，44：2152-2163；Krogsgaard-Larsen P.，et al.，CurrentPharmaceutical Design，2000，6：1193-1209]。目前GABA转运蛋白抑制剂已有报道在临床上治疗癫痫，也提及tiagabine可能用于疼痛治疗，并且这种药副作用小，长期使用也是安全的(Genton p.，et al.，Epilepsia，2001，42(Suppl.3)：42-45；Meldrum B.S.，et al.，Epilepsia，1999，40(Suppl.9)：S2-S6)。专利WO9415618(1994年)也曾提及一些不正常的情况(如癲痫，肌阵挛，慢性痛)与GABA转运蛋白的过高表达或过低表达相关。本发明则找到以γ-氨基丁酸转运蛋白为靶标的一类化合物具有良好的镇痛效果。

发明内容

为此，本发明提供γ-氨基丁酸转运蛋白抑制剂在制备镇痛药物中的应用。

本发明找到上述这类具有抑制功能的化合物对镇痛有良好的效果。这类化合物的作用机理是抑制GABA转运蛋白的功能，使得突触间隙GABA浓度升高，最终导致抑制性的GABA能神经功能增强，从而达到镇痛的效果。通过以下实验可得到证实。γ-氨基丁酸转运蛋白抑制剂包括所有能降低γ-氨基丁酸转运蛋白摄取(转运)功能的化合物，例如上述已知化合物3-哌啶甲酸、四氢烟酸、高β-脯氨酸、四氢吡啶基异噁唑醇、五氢氮杂基异噁唑醇以及它们的衍生物等，例举化合物结构图参见图1(上述衍生物并不限于这些例举化合物)。这些化合物可按照前述文献上报道的方法合成或从市场上购买。本发明选取其中一种竞争性抑制剂3-哌啶甲酸乙酯(是3-哌啶甲酸的衍生物)和一种非竞争性抑制剂N-(二苯基亚胺基乙醇基)-四氢烟酸(NO-711，是四氢烟酸的衍生物)为例来测定它们的镇痛效果。分别采用热致痛(甩尾)实验、福尔马林诱导的炎症疼痛(舔爪)实验和乙酸诱导的内脏痛实验来测试小鼠对3-哌啶甲酸乙酯和NO-711两种化合物的反应，以生理盐水作为对照。结果表明，给药的小鼠对疼痛的反应显著降低，说明3-哌啶甲酸乙酯和NO-711两种化合物具有良好的镇痛效果。用甩尾实验测试小鼠经过持续注射3-哌啶甲酸乙酯4天和8天后对急性热致痛的反应，结果表明，给药4天和给药8天小鼠的甩尾反应与第一天无明显差异，说明此化合物并不造成耐受。用条件型的地点偏好(CPP)模型测试小鼠对3-哌啶甲酸乙酯和NO-711两种化合物的成瘾性，结果表明，小鼠对这两种化合物并不依赖。上述所有结果表明，无论是竞争性的GABA转运蛋白抑制剂还是非竞争性的GABA转运蛋白抑制剂均具有镇痛作用，并具有不耐受，不成瘾的优点。