[发明专利]γ-氨基丁酸转运蛋白抑制剂在制备镇痛药物中的应用无效

专利信息
申请号: 02111772.1 申请日: 2002-05-21
公开(公告)号: CN1382441A 公开(公告)日: 2002-12-04
发明(设计)人: 郭礼和;胡佳华;杨纳;马映华;费俭 申请(专利权)人: 中国科学院上海生命科学研究院;上海赛达生物技术研究中心有限公司
主分类号: A61K31/445 分类号: A61K31/445;A61K31/44;A61K31/437;A61K31/401;A61K31/454;A61K31/55;A61P25/04
代理公司: 中原信达知识产权代理有限责任公司 代理人: 孙粹芳
地址: 20003*** 国省代码: 上海;31
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摘要:
搜索关键词: 氨基 丁酸 转运 蛋白 抑制剂 制备 镇痛 药物 中的 应用
【说明书】:

技术领域

本发明述及生物医药领域,具体地讲是关于γ-氨基丁酸(GABA)转运蛋白抑制剂在制备镇痛药物中的应用。

背景技术

疼痛是一种常见病症,可分为轻度疼痛,中度疼痛和重度疼痛。目前,对轻度疼痛的治疗一般使用非阿片类药物,中度疼痛使用弱阿片类药物,重度疼痛使用强阿片类药物。从作用机理上看,镇痛药主要可分为:(1)作用于外周痛觉感受器,是弱镇痛药;(2)作用于GABA受体,增强GABA能神经的功能,此类药兼有良好的镇定作用;(3)抑制前列腺素的生物合成,主要为解热镇痛药,如阿司匹林;(4)阻断脑内多巴胺受体,如颅通定;(5)激活阿片受体,如吗啡,哌替啶。在临床上阿片类药物具有最好的镇痛效果,但是其副作用大(恶心,呕吐,便秘,嗜睡,头晕,呼吸抑制等),且具有耐受性,成瘾性,所以需慎用。由于很多疾病都能引起疼痛,尤其是在癌症晚期会引起重度疼痛,因此,寻找、设计和合成高效、低毒、不耐受、不成瘾的镇痛药物长期以来一直都是药物研究追求的目标。

GABA是哺乳动物中枢神经系统中最重要的抑制性神经递质,GABA转运蛋白的生物学功能是通过摄取神经突触间隙的GABA神经递质来终止其神经抑制信息传递,进而达到调节神经信号传递的强度和时效性,以便实现复杂的神经网络系统信号之间的协调性和统一性。具有专一性抑制功能的化合物已有报道,主要是3-哌啶甲酸和四氢烟酸及以这两种化合物为母核的很多衍生物。除此以外还有很多化合物是GABA转运蛋白的抑制剂,如高β-脯氨酸、四氢吡啶基异噁唑醇、五氢氮杂基异噁唑醇及其衍生物等等,有关这些化合物的合成及作为抑制剂的研究参见文献[Andersen K.E.,et al.,J.Med.Chem.,2001,44:2152-2163;Krogsgaard-Larsen P.,et al.,CurrentPharmaceutical Design,2000,6:1193-1209]。目前GABA转运蛋白抑制剂已有报道在临床上治疗癫痫,也提及tiagabine可能用于疼痛治疗,并且这种药副作用小,长期使用也是安全的(Genton p.,et al.,Epilepsia,2001,42(Suppl.3):42-45;Meldrum B.S.,et al.,Epilepsia,1999,40(Suppl.9):S2-S6)。专利WO9415618(1994年)也曾提及一些不正常的情况(如癲痫,肌阵挛,慢性痛)与GABA转运蛋白的过高表达或过低表达相关。本发明则找到以γ-氨基丁酸转运蛋白为靶标的一类化合物具有良好的镇痛效果。

发明内容

为此,本发明提供γ-氨基丁酸转运蛋白抑制剂在制备镇痛药物中的应用。

本发明找到上述这类具有抑制功能的化合物对镇痛有良好的效果。这类化合物的作用机理是抑制GABA转运蛋白的功能,使得突触间隙GABA浓度升高,最终导致抑制性的GABA能神经功能增强,从而达到镇痛的效果。通过以下实验可得到证实。γ-氨基丁酸转运蛋白抑制剂包括所有能降低γ-氨基丁酸转运蛋白摄取(转运)功能的化合物,例如上述已知化合物3-哌啶甲酸、四氢烟酸、高β-脯氨酸、四氢吡啶基异噁唑醇、五氢氮杂基异噁唑醇以及它们的衍生物等,例举化合物结构图参见图1(上述衍生物并不限于这些例举化合物)。这些化合物可按照前述文献上报道的方法合成或从市场上购买。本发明选取其中一种竞争性抑制剂3-哌啶甲酸乙酯(是3-哌啶甲酸的衍生物)和一种非竞争性抑制剂N-(二苯基亚胺基乙醇基)-四氢烟酸(NO-711,是四氢烟酸的衍生物)为例来测定它们的镇痛效果。分别采用热致痛(甩尾)实验、福尔马林诱导的炎症疼痛(舔爪)实验和乙酸诱导的内脏痛实验来测试小鼠对3-哌啶甲酸乙酯和NO-711两种化合物的反应,以生理盐水作为对照。结果表明,给药的小鼠对疼痛的反应显著降低,说明3-哌啶甲酸乙酯和NO-711两种化合物具有良好的镇痛效果。用甩尾实验测试小鼠经过持续注射3-哌啶甲酸乙酯4天和8天后对急性热致痛的反应,结果表明,给药4天和给药8天小鼠的甩尾反应与第一天无明显差异,说明此化合物并不造成耐受。用条件型的地点偏好(CPP)模型测试小鼠对3-哌啶甲酸乙酯和NO-711两种化合物的成瘾性,结果表明,小鼠对这两种化合物并不依赖。上述所有结果表明,无论是竞争性的GABA转运蛋白抑制剂还是非竞争性的GABA转运蛋白抑制剂均具有镇痛作用,并具有不耐受,不成瘾的优点。

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