[发明专利]石杉碱鼻腔给药制剂

说明书

                      技术领域

本发明是一种给药制剂，特别是用于治疗老年性痴呆症和中老年记忆障碍或提高青少年记忆、学习能力的新型的石杉碱鼻腔给药制剂。

                      背景技术

当今世界人口已进入老龄化的阶段，老年性痴呆症(Alzheimer’sdisease，AD)的发病率日益上升。对老年性痴呆症的病因研究表明，其发病与脑内胆碱能神经元死亡，导致胆碱能系统功能衰竭，出现记忆功能障碍有密切的关联。已知脑内胆碱能系统参与学习、记忆过程。现已研究确证石杉碱甲能抑制脑内乙酰胆碱酯酶活力和提高乙酰胆碱水平，其显著的优点是对与记忆有关的大脑皮质及海马的抑制胆碱酯酶作用明显强于其它脑区，持续时间可长达6小时。美国专利US 5177082(1993年)报道了石杉碱及其类似物三个化合物均有显著的抗胆碱酯酶活性，可用来治疗老年性痴呆症。中国专利ZL 95 1 115 88.X(1999年)报道了石杉碱透皮吸收贴片，对改善小鼠记忆障碍和提高学习记忆功能有显著的效果。国内已有石杉碱甲的片剂和胶囊剂上市。临床研究表明，口服石杉碱甲片和胶囊剂对AD病人的记忆、认知功能及生活能力等方面均有显著疗效。另孙轻骑等报道石杉碱甲胶囊能明显提高青春期学生的记忆和学习成绩。同时，临床试验也表明，口服石杉碱甲片和胶囊有一定的消化道反应，长期使用对肝脏有一定毒性。

                     发明内容

本发明的目的是提供一种用于治疗老年性痴呆症和中老年记忆障碍或提高青少年记忆和学习能力的石杉碱鼻腔给药制剂，包括鼻喷雾剂、滴鼻剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、粉末剂或微球制剂给药等。鼻腔给药制剂粘膜渗透性好，每次给药可有80-500微克石杉碱进入体内，且有脑靶向的特点，使用方便、安全、有效、顺应性好。

本发明是一种治疗老年性痴呆症和中老年记忆障碍或提高青少年记忆、学习能力等的鼻腔给药制剂，.其中含有治疗剂量的石杉碱及其类似物、以及它们与酸制成的药学上能接受的盐；.其中含有一种或多种辅助剂，包括渗透促进剂、稀释剂、助溶剂、增溶剂、乳化剂、分散剂、水性或油性基质、增稠剂、稳定剂、芳香剂及pH缓冲剂等。

制剂可含有渗透促进剂。常用的渗透促进剂有(1)胆酸盐类：甘胆酸盐、胆酸盐、去氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、葡萄糖胆酸盐、鹅去氧胆酸盐、鸟索去氧胆酸盐等；(2)饱和或不饱和脂肪酸及其酯：如月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、癸酸、月桂酸酯、辛酸酯、癸酸酯、棕榈酸酯、乳酸乙酯；(3)醇类：如丙二醇、异丙醇、十六醇、月桂醇、油醇等；(4)醚类：聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯辛醚等；(5)亚砜类：如十二烷基甲基亚砜、二甲基亚砜等；(6)酰胺类：如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、环乙月桂酰胺；(7)内酰胺类：十二烷基氮卓酮、拢牛儿基氮卓酮等；(8)离子型、非离子型表面活性剂：如十二烷基硫酸钠、辛酸单甘油酯、吐温80、司盘20等；(9)β环糊精与烷基取代的β环糊精类：如二甲基β环糊精、羟丙基β环糊精等。

上述渗透促进剂可以单用或合并使用。

鼻腔给药制剂也可含有其它辅助剂如稀释剂、助溶剂、稳定剂、增溶剂、乳化剂、增稠剂、水性或油性基质、防腐剂、芳香剂及pH缓冲剂等。

制剂中所加入的稳定剂有抗氧剂如焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、硫脲、半胱氨酸、生育酚及卵磷脂等。上述稳定剂用量的优选为制剂的0.01％-5％(w/v)。其它有螯合剂，如依地酸、依地酸二钠、枸橼酸、酒石酸等。依地酸二钠用量的优选为0.005％-0.05％(w/v)。pH缓冲剂，如枸橼酸缓冲盐、醋酸缓冲盐、磷酸缓冲盐等，用量优选为0.1mol/L-0.2mol/L。

高分子化合物如β环糊精及其烷基取代物如β环糊精、羟丙基β环糊精、二甲基β环糊精等；纤维素类衍生物如羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素等均能形成药物的包合物；聚乙二醇类、聚维酮类等能形成药物的固体分散物，从而有利于药物的吸收；同时上述化合物可用于制剂粘稠性的调节，延长药物与鼻粘膜的接触时间，提高生物利用度。这类物质还有聚丙烯酸、聚乙烯醇、卡波普等。

防腐剂应不影响制剂的理化性质，在抑菌浓度内对人体无害、无刺激性、无特殊嗅味。常用的防腐剂有对羟基苯甲酸酯、苯甲酸及其盐、山梨酸、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、硫柳汞、醋酸洗必泰及季铵化合物类阳离子表面活性剂等。