[发明专利]一类黄酮衍生物及其制备方法和用途

说明书

背景技术

本发明涉及天然产物的合成和化合物用途，更具体说是黄酮衍生物及其制备方法和在治疗和预防外周血管疾病、冠心病、血管再狭窄等疾病的药物中应用。

发明背景

由血脂异常，如高低密度脂蛋白胆固醇血症、高甘油三脂血症、尤其低高密度脂蛋白胆固醇血症引起的血管疾病，如外周血管疾病、冠心病、中风疾病、血管再狭窄等血管疾病是中国和西方国家致死疾病中的头号杀手。在中国冠心病、中风疾病、血管再狭窄等血管疾病发病率占总人口的4％以上。在美国为43％。该病最早的病因学原理起源于50、60年代。认为是体内过量的甘油三酯所致。所以第一代抗该类疾病药的主要机理是降血浆甘油三脂，其代表是Fibrate类药。进入70年代，科学家发现，高血浆甘油三脂只是此类疾病形成的一个重要原因，并非主要病因。该病主要病因是高血清总胆固醇或高低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)(Gordon et al.1981；Stamler et al.1986；Pooling Project Research Group 1978；Anderson et al.1987)。流行病学调查揭示，血清总胆固醇每增加1％，冠心病危险因素增加2％(NCEPR 1991)。临床研究发现，降低血清胆固醇水平可以减少冠心病的发病率，阻滞此类疾病的发展(LPCP 1984；Frick 1987)。胆固醇不溶于水，不能在血液里转运。它们必需与脂蛋白结合才能在血液里转运，人血液里有四种脂蛋白负责胆固醇的运载。它们是低密度脂蛋白(LDL)，高密度脂蛋白(HDL)，极低密度脂蛋白质(VLDL)和中间密度脂蛋白(IDL)。在正常人中，三分之二的总胆固醇由LDL运载。LDL携带内源或外源胆固醇，穿过血管壁，进入内皮下(subendothelium)。在内皮下，LDL胆固醇被氧化成氧化型LDL胆固醇(oxLDL)，并通过清道夫受体被巨噬细胞以胆固醇酯的形式在细胞内积聚。大量胆固醇酯积聚在巨噬细胞内形成了泡沫细胞。积聚了大量胆固醇酯的泡沫细胞沉积在血管内皮下，形成了血管壁硬化斑块核心。资料表明，由LDL运载的胆固醇是导致冠心病、中风疾病、血管再狭窄等血管病的主要根源(Goldstein1989；Vega 1986；Innerarity 1990；Rauth 1992)。所以LDL胆固醇被称为坏胆固醇。由高血清胆固醇引起的血管壁硬化斑块不但是冠心病的主要根源，同时也是脑血管疾病，如脑血栓形成，中风的重要病因。此外人脑细胞内积聚的高胆固醇酯还可能和老年性痴呆症的形成有关。体内胆固醇来源有内源和外源。外源胆固醇来自于饮食，内源胆固醇是自体合成的结果。内源胆固醇合成亢进和家族性高胆固醇血症在西方国家较为普遍。这种疾病必须通过药物控制。在美国，40％以上的成年人的LDL胆固醇(坏胆固醇)含量超过正常水平。由于胆固醇在形成心脑血管疾病中的重要作用，近十多年来，美国及欧洲制药公司都把其抗冠心病、中风疾病、血管再狭窄等血管病药的研究和开发放到降低血清总胆固醇及LDL胆固醇上。这就形成了第二代抗心脑血管病治疗药。这些药中疗效最显著的有Merck药厂的Zocor和Warner-Lambert/Parke-Davis 1997年上市的Lipitor。这些药的作用机理都是抑制人体胆固醇合成的关键酶HMG-辅酶A还原酶。虽然HMG-辅酶A还原酶抑制剂能显著的降低血清总胆固醇，防止血管壁硬化形成、阻止其发展，从而降低心脑血管病发病和死亡。但它只能减少内源性胆固醇合成及降低家族性高胆固醇血症引起的冠心病的发展或恶化。对于治疗外源性胆固醇增多引起的心脑血管疾病，对于治疗低高密度脂蛋白引起的心脑血管疾病，对于消除已进入巨噬细胞内的内源和外源胆固醇和抑制由此导致的血管壁硬化斑块形成，对于去除血管壁硬化斑块中积聚的胆固醇，使硬化血管回复正常，则作用不大。