[发明专利]头孢硫脒结晶的制造方法

说明书

所属技术领域

本发明涉及头孢硫脒的结晶方法，特别是涉及加入溶剂使头孢硫脒结晶的方法。

背景技术

头孢硫脒化学名为(6R，7R)-3[(乙酰基)甲基]-7-[α-(N，N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐。分子式为C₁₉H₂₈N₄O₆S₂。

头孢硫脒为β-内酰胺类抗生素，抗菌谱与头孢噻吩相似，对金葡菌、草绿色链球菌、肺炎球菌的作用较强，对肠球菌有独特的抗菌活性，此外对溶血性链球菌，流感嗜血杆菌、绿色链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌、破伤风杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌等也有一定作用，口服不吸收。血清蛋白结合率低，体内分布以胆汁最高，而脑组织中浓度较低。体内不代谢，主要由尿排出。头孢硫脒主要用于金葡菌、肺炎球菌及链球菌所致呼吸道感染，胆道感染、尿路感染、妇科感染、败血症、肺炎、脑膜炎等感染。临床上使用头孢硫脒无菌结晶性粉末。

头孢硫脒具有两性离子内盐的独特分子结构，遇热不稳定，且在等电点结晶、加成盐剂结晶、共沸蒸馏结晶均很难得到成本低、质量符合药用标准的头孢硫脒结晶。

发明内容

本发明的目的是提供一种头孢硫脒结晶的制造方法，是采用溶剂处理，经成核作用，控制饱和过程和晶体生长速度而使头孢硫脒结晶并达到纯化的目的，成本低廉。

本发明的技术解决方案是用溶剂将头孢硫脒溶解，制成头孢硫脒不饱和溶液，过滤，滤液经调节pH为3.5-6.5后，加入溶剂至滤液出现浑浊，继续加入溶剂控制饱和过程和晶体生长速度，结晶，养晶，过滤，用溶剂洗涤，抽干，减压干燥，得头孢硫脒结晶。

以上所述溶剂是水、低级醇、低级酯、低级酮、乙腈、二噁烷、四氢呋喃或其所述溶剂的一种以上的混合物。

以上所述溶剂是低级醇，如异丙醇、甲醇、乙醇、正丙醇、丁醇)、低级酮是丙酮、甲乙酮、戊酮、低级酯为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、二噁烷、四氢呋喃或是上述一种以上的溶剂混合物，如甲醇/乙醇、甲醇/异丙醇、甲醇/丙醇、甲醇/乙酸乙酯、甲醇/乙腈、甲醇/二噁烷、甲醇/四氢呋喃、乙醇/异丙醇、乙醇/丙酮、乙醇/乙酸乙酯、乙醇/乙腈、乙醇/二噁烷、乙醇/四氢呋喃、丙酮/异丙醇、丙酮/乙酸乙酯、丙酮/乙腈、丙酮/二噁烷、丙酮/四氢呋喃，混合物的比例(以重量计)为1∶100～100∶1，上述溶剂或溶剂混合物与水可溶而与头孢硫脒微溶。

以上本发明调节滤液pH采用的是无机酸、碱或有机酸、碱。

本发明调节滤液pH采用的无机酸、碱为盐酸、硫酸、氨水、碳酸氢钠，碳酸钠，氢氧化钠，有机酸、碱为甲酸、乙酸、三乙胺。

滤液pH直接影响头孢硫脒质量和收率，一般调节滤液pH在3.5～6.5之间，优先4.5～5.5。

头孢硫脒结晶过程中，加适当溶剂如乙醇、丙酮、乙腈，使头孢硫脒水溶液逐步达到饱和状态，继而达到过饱和状态，即可析出晶体，通过不断加入溶剂，控制溶液的过饱和浓度值，这样析出的晶体晶习良好，避免过饱和浓度值瞬时过高，而晶体析出过快，产生粘团。而且在过饱和溶液析出晶体后，每分钟不高于70转的缓慢搅拌下，使微细晶体逐步长大，形成一定粒度大小的晶体，同时使吸附于晶体的杂质逐步脱离晶体而达到纯化目的晶体粒度大，易于过滤。

本发明是将溶剂加入头孢硫脒不饱和溶剂中的方法，在常温下，使头孢硫脒不饱和溶液逐步处于饱和或过饱和状态，控制头孢硫脒成核、结晶过程，使头孢硫脒逐步结晶，因此对溶剂的选择是指与水可溶而与头孢硫脒微溶的溶剂。