[发明专利]含有齐多夫定和双脱氧肌苷的药用组合物

说明书

                      技术领域

本发明涉及一种在单一剂型中含有齐多夫定和双脱氧肌苷药物的新的药用组合物，其用于治疗哺乳动物包括人的疾病。本发明特别用于治疗病毒感染，尤其是逆转录病毒，包括人免疫缺陷病毒(HIV)的感染。

                      背景技术

近年来，人类免疫缺陷病毒(HIV)在全世界范围的迅速流行，已造成严重的社会问题。HIV属逆转录病毒。逆转录病毒可经病毒本身含有的逆转录酶转录成互补的单股DNA，再转为双股DNA，环化后整合入细胞染色体，随细胞分裂传递到子细胞，整合的病毒DNA可转录病毒mRNA，翻译蛋白质。HIV能引起多种临床症状，包括获得性免疫综合症(AIDS)及慢性神经紊乱。目前还没有能完全去除人体内的HIV的药物，临床用的单一药物都只有抑制HIV复制，改善艾滋病患者临床症状，延长艾滋病患者生存期的作用。

齐多夫定，化学名为3’-叠氮基-3’-脱氧胸腺嘧啶核苷，为胸苷酸同类物，为美国食品与药品管理局(FDA)批准用于HIV感染的第一个药物。齐多夫定在美国专利No4818538，4828838，4724232，4833130和4837208中被进一步描述，其全部内容结合到本文中作为参考。用齐多夫定治疗早期艾滋病人，较容易控制HIV病毒的繁殖，在治疗6-12月后，病毒容易突变，产生变异抗药毒株。

双脱氧肌苷，化学名为2’-3’-双脱氧肌苷，为脱氧腺嘌呤核苷类似物，1991年被美国食品与药品管理局批准作为一种治疗晚期HIV感染的单一疗法的的药物。用双脱氧肌苷治疗艾滋病时，HIV也可以产生耐药株，但其耐药程度没有齐多夫定大。

单药治疗方案一般需要长期治疗，增加了不需要的副作用的发生率。而且，单一药物治疗尤其易致HIV病毒突变，而产生HIV耐药变体。

联合用药方案的应用可降低HIV耐药毒株的产生，原因是一种药物通常能清除对其它药物的变异。联合用药方案甚至可以在足以消除体内HIV的时间内抑制HIV病毒的复制。用联合用药方案治疗HIV感染，它需要患者每日服用许多不同的药物，准确的时间间隔服药，且要小心注意饮食。使用这种综合疗法，患者的不依从性是个严重的问题，因为这种不依从性可能导致产生HIV多重抗药性毒性。

                      发明内容

本发明的目的是提供一种包含活性成分齐多夫定和双脱氧肌苷，或其药学上可接受的衍生物的足够均匀形式的药用组合物。以实现联合用药方案，降低HIV耐药毒株的产生，起到简化HIV或其它病毒的治疗方案，以达到提高患者依从性的目的。

本发明提供的药用组合物，它包括

i)安全及治疗有效量的齐多夫定或其药学上可接受的衍生物；

ii)安全及治疗有效量的双脱氧肌苷或其药学上可接受的衍生物；

iii)药学上可接受的辅料。

此处所用术语“安全及治疗有效量”是指能减轻或逆转或治疗人体或其它哺乳动物的疾病而且所服用的药物或药剂对哺乳动物的组织并无严重伤害的药物、化合物、组合物、产品或药剂的足够用量。

此处所用短语“药学上可接受的衍生物”是指其任何药学上可接受的盐、溶剂化物、脂、或这些脂的盐、或在给接受者用药时，能够提供(直接或间接)所要得活性成分或其任何活性成分或其任何活性代谢物或残留物的任何其它化合物。

此处药学上可接受的辅料包括填充剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂。其中填充剂优选淀粉、糖粉、微晶纤维素，粘合剂优选淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素，润滑剂优选硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶，崩解剂优选淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素。

齐多夫定，化学名为3’-叠氮基-3’-脱氧胸腺嘧啶核苷。在细胞内，齐多夫定被酶促转化为齐多夫定的三磷酸盐，竞争性抑制逆转录酶而干扰病毒DNA的合成，从而阻碍了病毒的繁殖。

双脱氧肌苷，化学名为2’-3’-双脱氧肌苷。当它进入细胞后，被细胞酶促转化为有抗病毒活性的代谢产物二脱氧三磷酸腺苷，二脱氧三磷酸腺缺乏3’羟基团，在核酸复制中，自然产生成的3’羟基团是以后的5’单磷酸核苷的接受体，因此它的存在是DNA链延伸的必要条件，由于二脱氧三磷酸腺苷缺乏3’羟基团，二脱氧三磷酸腺苷与病毒的DNA结合导致链延伸的中断，从而抑制病毒复制。