[发明专利]一种紫杉醇半合成新方法

说明书

紫杉醇(paclitaxel，商品名Taxol)是由红豆杉属植物树皮或针叶分离提取的一种独具抗癌活性的二萜类化合物，其化学结构新颖复杂，作用机制独特，活性强。作为广谱抗癌新药，紫杉醇现已在40多个国家获准临床应用，被认为是迄今人类发现的疗效最好的抗癌药物之一。然而，红豆杉属植物中紫杉醇含量极低，约0.007％左右，实际生产1kg紫杉醇，需要大约30吨红豆杉树皮。因而，现行的紫杉醇生产方法势必要毁掉大量的红豆杉。红豆杉是冰川时期孑遗植物，世界各国资源有限。即使人工培植灌木品种的红豆杉，提取成本也是很高的。因而，紫杉醇药物一直短缺且价格居高不下。世界各国和我国都已立法并加大力度保护红豆杉属植物，因此靠剥树皮提取紫杉醇已经受到法律上的限制。为了扩大紫杉醇原料药来源，降低临床用药费用，满足肿瘤治疗的需要，同时从根本上有效地保护红豆杉不被灭绝，采用化学合成方法生产紫杉醇势在必行。

紫杉醇分子是由母核四环双萜和C-13活性侧链两部分构成的。本发明涉及抗癌药物紫杉醇的半合成新方法。其方法为采用氮杂环丁酮衍生物作为紫杉醇C-13侧链前体，与10-脱乙酰巴卡亭III(10-deacetylbaccatin III，10-dab)的衍生物缩合制成紫杉醇。

从20世纪80年代后期开始，众多的化学家致力于紫杉醇的全合成和半合成工作，但进展缓慢，这很大程度是由于这一化合物复杂的结构因素。尤其是全合成的步骤长达40～60步，试剂原料难得，成本高，产率低，难以实际应用。紫杉醇的化学合成对于保护红豆杉植物物种及资源、扩大肿瘤临床的应用，降低治疗费用等，都具有极为重要的意义和巨大的经济效益。

本发明新颖性在于：①10-dab可以来源于我国常见植物马尾松、粗榧或由浆果红豆杉，也可以应用植物提取紫杉醇所产生的副产物或化学合成，来源广泛，成本低廉。②不采用国外半合成所使用的紫杉醇C-13侧链：N-苯甲酰-(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸  [N-benzoyl-(2R，3S)-3-phenylisoserine]，这种侧链合成步骤冗长，成本过高而且不能直接于10-dab缩合。本发明采用的是一种有机合成的紫杉醇C-13侧链前体：顺-1-苯基-3-(1-乙氧乙氧基)-4-苯基氮杂环丁-2-酮[cis-1-benzoyl-3-(1-ethoxyethoxy)-4-phenylazetidin-2-one]，与10-dab衍生物缩合。合成方法简单，条件控制容易，只需4步即可制得紫杉醇。从而简化了合成步骤，提高了产率。本发明方法适合工业化生产。

本发明采用的起始原料为10-dab，该化合物中的7，10，13位羟基活性不同，先用氯化三乙基硅烷保护7位羟基，得到7-三乙基硅烷-10-脱乙酰巴卡亭III(3)，再乙酰化10位羟基，得到7-三乙基硅烷巴卡亭III(4)。然后用侧链前体(2)与侧链前体缩合，制得紫杉醇(1)。经波谱鉴定证实，该化合物与天然产物，即由红豆杉提取纯化的紫杉醇结构完全一致。

紫杉醇半合成路线如下：紫杉醇半合成路线

实施例：

7-三乙基硅烷10-脱乙酰巴卡亭III(3)