[发明专利]选择性PDE10抑制物的治疗用途

说明书

发明背景

本发明涉及中枢神经系统疾病的治疗。更具体地，本发明涉及神经和精神疾病的治疗，例如精神病和包含认知缺陷(deficiency cognition)为症状的疾病。本发明也涉及PDE10抑制作用。

环核苷酸，环腺苷一磷酸(cAMP)和环鸟苷一磷酸(cGMP)，作为细胞内第二信使，其功能是在包括中枢神经系统的神经元中调节各种系列的细胞内过程。cAMP由膜结合酶家族，腺苷酸环化酶来合成。广义的丝氨酸蛋白酶抑制剂家族受体通过异三聚体G蛋白介导的偶联机制调节这些酶。细胞内cAMP升高使依赖于cAMP的蛋白激酶的活化，通过它们的磷酸化可调节其它信号传递型激酶，转录因子和酶的活性。cAMP也可以直接影响环核苷酸调节的离子通道，磷酸二酯酶，或鸟嘌呤核苷酸交换因子的活性。最近的研究还揭示胞内cAMP在运送到细胞外后，可以作为神经调质，腺苷的前体起作用。

合成cGMP的鸟苷酸环化酶以膜结合型和细胞质型存在。所述膜结合形式与诸如ANP(心房利钠肽(naturetic peptide))受体等G蛋白偶联的受体偶联，而可溶性鸟苷酸环化酶被一氧化氮激活(Wang，X.和Robinson，P.J.Journalof Neurochemistry 68(2)：443-456，1997)。与cAMP类似，中枢神经系统中cGMP信号传递的下游介质包括cGMP门控离子通道，cGMP-调节的磷酸二酯酶，依赖于cGMP的蛋白激酶。由于环核苷酸在中枢神经内部信号转导中的重要作用，使用能影响环核苷酸信号传递的调节的化合物可以有治疗作用。

调节环核苷酸信号传递的基本机制是通过磷酸二酯酶催化的环核苷酸分解代谢。已知有由21个不同基因编码的11个磷酸二酯酶家族(PDEs)。一般每一基因产生多个剪接变体，这些更导致了同工酶的多样性。PDE家族基于环核苷酸底物特异性，调节机制，对抑制物的敏感性进行功能区分。而且，PDEs在整个生物体包括中枢神经系统中差异表达。酶活性和定位的这些差异使得不同的PDE同工酶具有不同的生理功能。此外，选择性抑制不同PDE家族或同工酶的化合物可具有特别的治疗作用，较小的副作用，或两者兼有。

根据一级氨基酸序列和不同的酶活性，将PDE10鉴定为一独特的家族。EST数据库的同源性筛选揭示小鼠PDE10A为磷酸二酯酶PDE10家族的第一个成员(Fujishige等，J.Biol.Chem.274：18438-18445，1999；Loughney，K.等，Gene 234：109-117，1999)。还克隆了鼠同系物(Soderling，S.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96：7071-7076，1999)并且鉴定了大鼠和人基因的N-末端剪接变体(Kotera，J.等，Biochem.Biophys.Res.Comm.261：551-557，1999；Fujishige，K.等，Eur.J.Biochem.266：1118-1127，1999)。种间存在高度同源性。小鼠PDE10A1是分别水解cAMP和cGMP为AMP和GMP的含有779个氨基酸的蛋白。PDE10对cAMP的亲和性(K_m＝0.05μM)高于对cGMP的(K_m＝3μM)。但是，对cGMP的Vmax高于对cAMP的近5倍可提示，PDE10是唯一的cAMP抑制型cGMP酶(Fujishige等，J.Biol.Chem.274：18438-18445，1999)。

相对于其它PDE家族，PDE10只存在于哺乳动物中。PDE10的mRNA只在睾丸和脑中高度表达(Fujishige，K.等，Eur J Biochem.266：1118-1127，1999；Soderling，S.等，Proc.Natl.Acad.Sci.96：7071-7076，1999；Loughney，K.等，Gene 234：109-117，1999)。这些初始的研究指出在脑内，PDE10的表达在纹状体(尾状和壳核)，伏隔核(nucleus accumbens)，和嗅球中最高。最近，已对啮齿动物脑中PDE10 mRNA的表达模式进行了详细分析(Seeger，T.F.等，Abst.Soc.Neurosci.26：345.10，2000)。

发明概述

本发明提供了一种治疗哺乳动物，包括人的焦虑或精神疾病的方法，其包括给予该哺乳动物一定量可以有效地治疗所述焦虑或精神疾病的选择性PDE10抑制物。