[发明专利]高凝固性纤维蛋白原胶

说明书

技术领域

本发明涉及一种高凝固性纤维蛋白原胶，具体的说是涉及一种能迅速形成纤维蛋白胶，具有高度止血和封闭创面的作用的纤维蛋白原、纤维蛋白原活性增强因子和少量凝血酶组成的药物组合物。

技术背景

纤维蛋白原胶是模拟血凝的最后阶段反应由血浆蛋白成份组成的一种复合制剂，它可以通过凝血酶从纤维蛋白原释放纤维蛋白肽形成具有一定强度的纤维蛋白凝块。应用于临床可起到封闭创面，止血和伤口愈合的作用。纤维蛋白原胶己在欧洲、日本和加拿大获准生产。工业化制造的纤维蛋白原胶已在许多外科手术中显示出特有的价值，迄今还未发现明显的毒性和不良反应，但是有报道提及个别病人采用纤维蛋白原胶后产生自身抗凝血酶抗体，引起了严重出血，分析认为是由于纤维蛋白原胶中凝血酶含量太大所致。

凝血酶可以从动物血液或人血液中提取制得，但是工艺复杂成本也高，而且凝血酶用量较大，有导致严重出血的危险。目前市售纤维蛋白原胶中凝血酶的含量为300～600U/ml。因此降低纤维蛋白原胶中的凝血酶含量不仅是经济方面考虑的需要，也是临床的需要。本发明通过对纤维蛋白原胶凝固活性调解因素的研究，发现了一些具有使纤维蛋白原凝固活性明显增强的物质，这些物质在少量存在的情况下能增强纤维蛋白原凝固性，通过少量凝血酶作用即可迅速形成纤维蛋白胶，因此大大地减少了凝血酶的用量，降低了纤维蛋白原胶的生产成本。本发明中凝血酶的用量为10～100U/ml，是目前市售纤维蛋白原胶用量的1/6～1/30。而纤维蛋白原活性增强因子多为高分子聚合物，用量一般很少。

纤维蛋白原活性增强因子是具有聚阳离子特性的高分子化合物，在水溶液中解离形成聚阳离子。形成具有一定电荷密度的集团。通过静电作用和体积排斥作用，使纤维蛋白原分子的空间结构发生改变，充分暴露出凝血酶的作用位点，因此使纤维蛋白原处于高度活性状态，纤维蛋白原凝固性增强因子在这一组份中起到催化剂的作用。本发明是在这一新的研究发展的基础上提出的。

发明内容

本发明的目的是采用纤维蛋白原活性增强因子，降低现有纤维蛋白原胶组份中凝血酶的用量，降低成本，提高生物胶的效果，并避免由于凝血酶用量过大，而引起严重出血的危险，以提供一种高凝固性纤维蛋白原胶。

本发明的目的是这样实现的：它由A、B、C、D四个组份构成，其特征在于组份A是冻干纤维蛋白原，含量为20～120mg/ml；组份B是含有纤维蛋白原活性增强因子的生理缓冲盐溶液；组份C是冻干凝血酶，含量为10～100U/ml；组份D是含有CaCI₂的生理缓冲盐溶液，pH6～8。

另外，本发明也可以由双组份组成，将组份A溶于组份B制成组份1含有纤维蛋白原活性增强因子的纤维蛋白原生理缓冲盐溶液，纤维蛋白原含量20～120mg/ml，在-20℃以下保存；将组份C溶于组份D制成组份2含有凝血酶的CaCI₂生理缓冲盐溶液，凝血酶含量为10～100U/ml，CaCl₂40mM，pH6～8，在-20℃以下保存。

其中，所述的纤维蛋白原胶为人血纤维蛋白原、牛血纤维蛋白原或猪血纤维蛋白原。

其中，所述的纤维蛋白原活性增强因子包括：组蛋白、血小板第4因子、多聚赖氨酸、富组氨酸糖蛋白、鱼精蛋白、聚二甲基二烯丙基氯化铵、碱性蛋白、β-血栓球蛋白、阳离子蛋白、聚阳离子化合物、亚甲蓝或链霉素。

其中，所述的高凝固性纤维蛋白原胶四组份中组份A纤维蛋白原和组份C凝血酶为冷冻干燥品。双组份高凝固性纤维蛋白原胶组份1和组份2为液体，在-20℃以下保存。

其中，组份A可以从动物血液或人血液中提取制备：将动物或人的血浆，加入乙醇溶液，低温搅拌，并离心收集沉淀，收集的沉淀物加入溶解液适量溶解，然后用双缩脲法测定蛋白的浓度，最终将纤维蛋白原的浓度调至20～120mg/ml，分装入瓶中，在-40℃～-20℃冷冻至完全冻结，用冷冻干燥机冷冻干燥12-24小时，冷冻干燥品在4℃保存。

其中，组份B为纤维蛋白原活性增强因子磷酸缓冲盐溶液，优选渗透压为270～320mOsm，钠含量为148～163mM/L，氯含量123～135mM/L，PH6～8。