[发明专利]小颗粒－调节结晶方法

说明书

本发明涉及一种具有窄粒径分布的小颗粒的结晶方法。本发明晶体是通过在调节达到特定的单位搅拌功率(specific stirring power)的同时向待结晶物质的溶液或悬浮液传入超声来获得。

本发明方法特别适合结晶活性物质，优选含多烯的活性物质，例如类胡萝卜素或视黄醛衍生物(retinoids)。

对于许多应用，特别是制备活性物质，达到精确规定的小颗粒尺寸同时具有较窄的粒径分布是有意义的，这是因为这样一方面经常能确保较好的加工，另一方面例如活性物质能够达到较好的生物利用度。

对于许多产品，将需要的粒径调整到规定值同时具有较窄的粒径分布是很困难的。

已经知道利用超声能够改性晶体性能。而且可能影响晶体的大小和形状。另外从文献得知，通过超声结晶可以得到更均匀的、具有更窄粒径分布的晶体(尤其参见T.J.Mason，超声化学，有关应用化学的鉴定报告(Chemistry with Ultrasound，Critical Reports on Applied Chemistry)，28，1990；T.J.Mason，J.P.Lorimer，声化学：理论，应用和超声在化学中的用途(Sonochemistry：Theory，Applications and Uses of Ultrasoundin Chemistry)，Ellis Horwood Ltd.，Chichester，1988等)。

WO 00/32597(Smithkline Beecham PLC)描述了利用超声结晶氟苯哌苯醚盐酸盐丙-2-醇溶剂化物的优点。这种情况下接受声波作用优选与亚稳区内的慢速冷却一起进行并且在进一步冷却下维持。这导致产品易于搅拌、洗涤和过滤，而且与传统结晶的产品相比溶解得更好。

EP 0797562 B1(DuPont)描述了超声对己二酸结晶的类似影响。使用超声后，平均粒径轻微下降(从330μm到300μm，即减小＜10％)或甚至提高(从207μm到215μm，即提高了约4％)。

超声可以各种方式传入反应器。区别在于通过在介质中浸入振动物质的直接传入和与容器壁偶合(合适的话使用偶合流体)。存在三种基本类型的发声器：声极(sonotrode)，表面转换器(例如超声浴)和流动吸收池。在实际反应器的旁路使用超声也是可能的。

结晶过程中的超声作用起因于悬浮液中能产生微流动(micro-streaming)和体流动(bulk streaming)的碰撞过程、冲击波(能量传递)和剪切过程。因此通常需要的发声器是那些向系统传入大量能量同时具有较大振幅，即高强度的发声器(例如声极)。如果使用超声的目的仅是为了产生结晶晶种，那么通常也可以使用低强度发声器。

由于气穴现象引起了流动，所以非均相系统中的固体趋向于移出高超声强度区域。因此对于非均相系统，通常必须具有能将固体保持在高超声强度区域的内部构件。流动吸收池被证明适合悬浮液的受声波作用。声极仅在直接临近发声器的区域产生高强度的声波场。在较大的搅拌容器内，其导致形成一些仅有低声压的大区域，以及无声波作用区域，并且使悬浮液中的固体受到均匀的声波作用是很困难的。由于不同尺寸搅拌容器的声场不同，按比例扩大其中经声极传入超声的超声反应器是困难的。因此，对于结晶的超声技术应用常常限制在实验室规模的小型搅拌容器(参见例如WO 00/32597，Smithkline Beecham PLC，或EP 0797562 B1，DuPont-在这两个专利中，所说实施例显然涉及1升的结晶器)或旁路操作的流动吸收池(例如EP 0449008 B1，英国原子能管理局(UK Atomic EnergyAuthority)/Harewell实验室)。但是，这种情况下的缺点是在循环必需的泵中产生不可控制的颗粒磨损。

本发明的目的是制备小粒径(d_0.5＜100μm；d_0.1＞45mm；d_0.9＜295μm)同时具有窄粒径分布的晶体，其特征在于易于过滤和粒化，另外在活性物质情况下具有良好的生物利用度。

我们发现通过一种产生平均粒径＜100μm的晶体的结晶方法可以达到上述目的，其中结晶在同时使用超声和特定的单位搅拌功率下进行，超声通过声极直接传入待结晶化合物的溶液或悬浮液。

本发明方法特别适合结晶活性物质，尤其是含多烯的活性物质，例如类胡萝卜素或视黄醛衍生物。