[发明专利]美金刚胺盐酸盐的制备方法

说明书

                      技术领域

本发明涉及痴呆症治疗药、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂美金刚胺盐酸盐的制备方法。

                      技术背景

美金刚胺是德国Merz公司研制的一种优良的痴呆症治疗药，已在德国上市，在美国及欧盟其他各国也已完成III期临床研究，即将上市。其化学名为：1-氨基-3，5-二甲基金刚烷盐酸盐，该药为非竞争性的、中等强度快速电压门控的NMDA受体拮抗剂，能阻止细胞内钙的超载并抑制兴奋性氨基酸的兴奋毒性，临床研究证实其对血管型痴呆和阿尔茨海默型痴呆均有良好的疗效，这是目前其他各类在研的痴呆症治疗药所不具备的优势，因而该药的经济和社会效益潜力巨大。

关于美金刚胺的合成，美国专利US 3391142公开了其合成方法，系以1，3-二甲基金刚烷经溴化，得到1-溴-3，5-二甲基金刚烷，再在乙腈和硫酸的作用下进行乙酰氨基化，得到1-乙酰基-3，5-二甲基金刚烷，该化合物用氢氧化钠和二甘醇进行醇解，苯提取，浓缩得到美金刚胺粗品，再经盐酸酸化，乙醇/乙醚重结晶纯化而得到美金刚胺盐酸盐。

上述方法中的乙酰氨基化和醇解两步的后处理均采用了对环境和人体危害较大的苯作为萃取溶剂；醇解过程中采用了价格较为昂贵的二甘醇作为供质子剂；重结晶过程采用了乙醇/乙醚混合溶剂，由于乙醚沸点很低、挥发性强、蒸气难以冷凝，在将乙醚加入处回流状态的乙醇过程中，造成乙醚大量挥发，损失极大并极易引发燃烧爆炸事故，因而上述文献方法存在不足之处。

                        发明内容

本发明的目的在于采用一条新的合成路线来制备美金刚胺盐酸盐，其优点在于采用更为廉价和环保的原料、更为简单的工艺方法，经两步连续的、中间体无须分离的反应而获得产品，大大简化了反应步骤。

本发明提供的美金刚胺盐酸盐的制备方法是以1-溴-3，5-二甲基金刚烷与尿素反应，再醇解后，经萃取、浓缩、盐酸酸化成盐。

一种较理想的制备方法是以多元醇为溶剂，将1-溴-3，5-二甲基金刚烷与尿素按摩尔比1∶0.25～10在25～200℃下反应0.5-48小时，反应完全后，按1-溴-3，5-二甲基金刚烷与氢氧化钠的摩尔比为1∶0.1～10，向反应液中加入氢氧化钠，在50～200℃下进行醇解，经氯仿萃取、浓缩、再经盐酸酸化成盐即得美金刚胺盐酸盐。

其中使用的溶剂多元醇包括多元脂肪醇和脂环醇，如乙二醇、丙二醇、丙三醇、季戊四醇、环己三醇、肌醇等，尤其可以是二元醇，特别是乙二醇、二甘醇。

1-溴-3，5-二甲基金刚烷与尿素按摩尔比优选1∶2～5，反应温度优选100～180℃。

1-溴-3，5-二甲基金刚烷与氢氧化钠的摩尔比优选为1∶5～8。

醇解温度优选100～170℃。

本发明采用了一条新的合成路线，摒弃了上述美国专利中所采用的乙腈、苯、浓硫酸等对环境及人体有较大危害的试剂。在美金刚胺盐酸盐的重结晶纯化中，采用氯仿代替乙醇/乙醚作为溶剂，使操作更安全、更简便，能稳定地得到单晶，经核磁共振、质谱、红外光谱及元素分析检测，产品纯度及晶形更好，且重结晶所用氯仿与上步萃取所用氯仿可相互回收套用，极大地降低了成本。

                     最佳实施方式

实施例1

将1-溴-3，5-二甲基金刚烷(20g)、尿素(30g)加入反应瓶中，加入160ml乙二醇，油浴升温至70-80℃，反应30小时，冷却至室温，向其中加入27g氢氧化钠，100ml乙二醇，油浴升温至80℃，反应20小时，冷却，加入30ml水，用氯仿萃取2-3次，合并氯仿层，用无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩，得黄色油状物，为1-氨基-3，5-二甲基金刚烷粗品，向其中加入重量浓度为37％的盐酸溶液，得白色固体，抽干，少量水洗，用氯仿重结晶2-3次，得1-氨基-3，5-二甲基金刚烷盐酸盐(即美金刚胺盐酸盐)精品，重12.4克，熔点290-295℃(升华)，总收率70％。

实施例2