[发明专利]抗癌类斑蟊素－氨基葡萄糖偶联物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及一类具有抗肿瘤活性的类斑蟊素-氨基葡萄糖偶联物及其制备方法与应用。

斑蝥素是从中药斑蝥中提取的一种抗肿瘤活性成分，去甲斑蝥素因为去除了斑蝥素结构中两个甲基团，从而对癌细胞具有较强的亲和性，能在癌瘤局部形成较高的浓度，维持较长的时间，并可通过多种途径破坏癌细胞促使其凋亡。斑蝥素虽然在治疗肿瘤方面有一定疗效，然而对人体泌尿系统和胃肠系统有不良反应，如：尿频、尿急、血尿和恶心等，并且其选择性差，毒性大。

本发明的目的是提供一种类斑蟊素-氨基葡萄糖偶联物，即将类斑蝥素化合物与氨基葡萄糖衍生物偶联起米，制备一系列类斑蝥素-氨基葡萄糖偶联物，以克服现有技术上的上述缺点。

一种抗癌类斑蟊素-氨基葡萄糖偶联物，其特征是氨基葡萄糖或它的衍生物在氨基部位与类斑蟊素化合物以酰胺键相连接。

一种抗癌类斑蟊素-氨基葡萄糖偶联物的制备方法，其特征是由氨基葡萄糖衍生物与类斑蟊素化合物在溶剂及脱水剂存在下室温进行脱水偶联反应。

一种抗癌类斑蟊素-氨基葡萄糖偶联物，其特征是将它用作抗癌药物。

本发明的化合物具有体外抗肿瘤活性，通过两种反应物的相加互补，提高了化合物的靶向性及机体吸收率，降低了毒副作用。

下面通过实施例说明本发明。

实施例1

将12mmol的D-葡萄糖胺盐酸盐加入60ml 50％的乙腈水溶液中，再加入等摩尔的三乙胺，室温搅拌，瓶中物变成透明液后，加入等摩尔5，6-二溴去甲基斑蝥素，在脱水剂二环己基碳二亚胺(DCC)存在下搅拌五小时。减压蒸馏去溶剂，以甲醇-乙酸乙酯为洗脱液柱层析，得到本发明的一种白色产物2’(2-脱氧葡萄糖-2-氨基甲酰基)-5’，6’-二溴-7’-氧杂双环[2，2，1]庚烷-1’-羧酸(1)2.32g，收率：38.5％。mp：92-93℃。从其溴化钾压片红外光谱可以看到3331cm^-1，2500-3000cm^-1，1656cm^-1，1723cm^-1处的NH，OH，C＝O的特征吸收峰。此化合物的核磁共振氢谱(CDCl₃，δ，ppm)中，7.52-7.53是NH的峰，6.46是COOH的峰，4.82-4.83是OH的峰，4.61是糖环Cl位H的峰。红外光谱和核磁共振氢谱可以确定所合成的偶联物其结构为如下所示。

其中，偶联物(1)的R为H，偶联物(2)的R为-COCH₃，偶联物(3)的R为-COC₆H₆。元素分析结果为C为33.53％，H为4.25％，N为2.04％，证明该产物的纯度达到99％。

本实施例所用的反应物D-氨基葡萄糖胺盐酸盐可改为1，3，4，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖胺盐酸盐、1，3，4，6-四-O-苯甲酰基-D-葡萄糖胺盐酸盐或1，3，4，6-四-O-苄基-D-葡萄糖胺盐酸盐；另一反应物5，6-二溴去甲基斑蝥素可改用去甲斑蟊素或5，6-去氢去甲基斑蝥素。

实施例2

将3mmol 1，3，4，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖胺盐酸盐放入30ml乙腈中，搅拌，不溶解，当加入等摩尔的三乙胺后固体很快溶解，过滤，向滤液中加入等摩尔的5，6-二溴去甲基斑蝥素，在脱水剂DCC存在下室温搅拌10小时，析出本发明得偶联物(2)2’(1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-脱氧葡萄糖-2-氨基甲酰基)-5’，6’-二溴-7’-氧杂双环[2，2，1]庚烷-1’-羧酸白色固体，抽滤，滤饼用冷乙腈洗涤2次，干燥得本发明的产品1.00g，收率：48.5％，mp：196-197。从其溴化钾压片红外光谱可以看到3350cm^-1，2500-3000cm^-1，1669cm^-1，1746cm^-1处的NH，OH及C＝O的特征吸收峰。其核磁共振氢谱(CDCl₃，δ，ppm)在5.70-5.72是糖环碳1位上的氢峰，4.86-4.91是糖环碳3、碳4位上的氢峰，4.25-4.26是糖环碳6位上的氢峰的峰，1.92-2.03是CH₃的峰。红外光谱及核磁共振氢谱可以确定所合成的偶联物(2)的结构。元素分析证明该产物的纯度达到99％。