[发明专利]含有HMG－CoA还原酶抑制剂的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及含有HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇和/或硫胺类的药物组合物(特别涉及促进血管内皮性氧化氮的合成和/或维持或提高血管内皮性氧化氮的血中浓度的药物组合物、或改善血脂的药物组合物)。

背景技术

一直以来有“人是与血管同时变老”的说法，但是最近判断为是与年龄的增长、各种疾病等使得由血管内皮产生的一氧化氮(NO)减少，即内皮型NO合成酶(eNOS)活性的降低有很深的关系。

据报道血管内皮的功能障碍与动脉硬化的发病·进展有很深的关系，由eNOS产生的NO的减少是其最大的原因。来自于血管壁的NO从血管扩张、抑制血小板凝聚、抑制中性白细胞粘附到内皮细胞、抑制血管平滑肌细胞的迁移·增殖、抑制LDL的氧化等方面来显示抗动脉硬化作用(例如参照，脉管学Vol.38 No.41998 p.215-216。)。

在动物试验中由于抑制NO的合成而使动脉硬化病恶化，因此直接促进动脉硬化发病·进展(例如参照，血管医学Vol.2 No.22001p.189.)。

即使对于人，血管内皮产生的NO对于血管保护有多方面的作用，因此在心血管疾病的治疗中，维持·改善血管内皮功能的治疗对策是重要的。作为使eNOS活性提高的药物，已知的有他汀类药物、L-精氨酸、ACE抑制剂、血管紧张素II的1型受体拮抗剂、激素、一部分的Ca拮抗剂，另外，通过防止NO的失活间接地促进NO作用的维生素C、维生素E、普罗布考等抗氧化剂也是有效的(例如参照，药理与治疗Vol.29 No.10 2001 p.716.)。

另外已知维生素C可使eNOS活性提高(例如参照，维生素Vol.75No.2 2001 p.511.)。

另外，构成中草药的生药中发现人参、黄芪、黄芩具有刺激血管NO生成的作用(例如参照，和汉医药学杂志Vol.111994 p.102.)。

NO合成酶(NOS)也存在于血管内皮以外，在调节全身循环中具有重要作用。作为已确认的NO生成减少的疾病，已知的有高血压、高脂血症、动脉硬化、缺血性心脏病、心力衰竭、血栓形成等循环系统疾病，哮喘、慢性闭塞性肺病、肺动脉高血压、ARDS(成人呼吸窘迫综合症)等呼吸器官疾病，肝病、肝硬化、胃肠粘膜疾病、肥厚性幽门狭窄症、胰腺炎等消化器官疾病，脑缺血、脑梗塞、脑循环疾病、老年性痴呆等脑血管疾病，肾病、阳痿等肾·泌尿系统疾病，妊娠中毒等妇科疾病，传染病·免疫系统疾病、糖尿病、灼伤或是其他已知的药物性NO生成减少疾病(例如参照，特开平10-338637号公报.)。

他汀类药物是在体内特异地且竞争性地抑制HMG-CoA还原酶、降低血中胆固醇量的药物，已知还有如上述的提高eNOS活性的作用。但是，并没有关于γ-谷维醇和硫胺类提高eNOS活性的作用的报告，他汀类药物与γ-谷维醇和/或硫胺类并用，可以的得到协同地促进血管内皮性氧化氮的合成和/或维持或提高血管内皮性氧化氮的血中浓度的作用也不为人所知。

另外，通过γ-谷维醇和/或硫胺类并用，协同地降低血脂也不人为所知。

发明内容

本发明人经过对HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇和/或硫胺类并用的药理作用进行专心研究的结果，发现通过该并用促进血管内皮性氧化氮的合成、维持或提高血管内皮性氧化氮的血中浓度、和改善血脂的作用，从而完成了本发明。

本发明涉及

(1)含有HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇和/或硫胺类的药物组合物。

上述的药物组合物是，

(2)根据(1)中所述的组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂是选自普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、立伐他汀(rivastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)和瑞舒伐他汀(rosuvastatin)中的1种或多种，

(3)根据(1)中所述的组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂是选自辛伐他汀或阿托伐他汀中的1种或多种，