[其他]新消炎痛合成工艺

说明书

新消炎痛是解热镇痛药。疗效胜过消炎痛，毒性也小于消炎痛。本发明以消炎痛为起始原料，经过缩合，酸解法解除叔丁基等反应步骤，制造得到新消炎痛。

本发明涉及一个新的较好的生产已知的新消炎痛（Ⅰ）的方法。

在美国专利3910952，3966956中公开了生产新消炎痛（Acemetacin，Rantudil）的方法。在这些已知的方法中，羧基最后是通过一个苄基酯来保护的，以致最后必须进行一个催化氢解苄基酯的反应步骤，反应式如下：

此合成工艺在缩合反应步骤中，使用溴乙酸苄酯为反应剂，它是从溴乙酸合成，但溴乙酸来源困难，价格较贵，又用钯催化氢解法解除缩合产物中的苄基，不仅费用高，且需要特殊设备，操作也较困难。

本发明变换了卤乙酸中羧基的保护基，使能在更适合于工业生产的条件下解除。本发明的方法使消炎痛（Ⅱ）与氯乙酸叔丁酯缩合，生成化合物（Ⅲ）。（Ⅲ）用酸解法解除叔丁基而得到新消炎痛（Ⅰ）。

在缩合反应步骤中使用的反应剂氯乙酸叔丁酯，是将氯乙酸先制成氯乙酰氯，再与叔丁醇作用而制成。更好的方法是以浓硫酸为催化剂，使氯乙酸与异丁烯加成而制成。它们的反应式如下：

新消炎痛的新合成工艺与原来的工艺相比，区别在于变换了卤乙酸中羧基的保护基。要使消炎痛能够与卤乙酸缩合，卤乙酸的羧基必须先用保护基保护起来。原工艺是用苄基保护溴乙酸的羧基，故缩合反应中与消炎痛缩合，用的是溴乙酸苄酯。新工艺系用叔丁基保护氯乙酸的羧基，故缩合反应中与消炎痛缩合，用的是氯乙酸叔丁酯。由缩合产物中解除保护基而得到新消炎痛，原工艺是用催化氢解法，此法不仅费用高，且需要特殊设备，操作也较困难。新工艺由缩合产物中解除叔丁基，是用酸解方法，费用低，无需特殊设备，操作也简单。再者，在缩合反应步骤中，用来与消炎痛缩合的反应刘，原工艺系用溴乙酸来制取溴乙酸苄酯。新工艺则用氯乙酸来制取氯乙酸叔丁酯。氯乙酸比溴乙酸便宜的多，以化学纯试剂规格的商品比较，氯乙酸的售价约为溴乙酸的1/5。更何况氯乙酸有工业品供应，而溴乙酸没有工业品供应。使用工业品氯乙酸于生产，成本还可进一步降低。总之，新消炎痛的新合成工艺的突出优点是成本较低，操作容易，无需特别设备。

实施例一

在250ml三口瓶中加入氯乙酰氯22.8克，N，N-二甲苯胺24.2克，搅拌下，在20-30℃之间加入叔丁醇14.8克，室温静置2小时反应物依次用水、15%硫酸、碳酸氢钠溶液、水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，收集56-57℃/16-17mmHg馏份为氯乙酸叔丁酯，产量18.4克，收率60%，n²⁵_D1.4204-1.4210。

在250ml三口瓶中，加入消炎痛18克，DMF90ml，碳酸钾3.5克，在50-60℃加入氯乙酸叔丁酯8.4克，搅拌反应4小时。减压蒸出DMF，残留物用乙酸乙酯溶介，水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除乙酸乙酯，用乙醇-石油醚重结晶，得新消炎痛叔丁酯22.4克，收率95%m·P102-104℃。

在250ml三口瓶中加入新消炎痛叔丁酯20克，苯180ml，少量对一甲苯磺酸。加热回流2小时，冷却结晶，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得新消炎痛14.3克，收率81%。m·P151-153℃。

实施例二

在500ml耐热厚壁细口瓶中，加入乙醚100ml，浓硫酸5ml，氯乙酸90.7克，被液化的异丁烯120ml。塞好瓶口，室温摇动至反应完全。将反应物倒入剩有250ml水，70克氢氧化钠、250克冰的漏斗中，分出有机相，水相用乙醚萃取。合并有机相用无水碳酸钾干燥。常压蒸除乙醚和多余的异丁烯，残留物减压蒸馏。收集56-57℃/16-17mmHg馏份为氯乙酸叔丁酯，产量91.0克，收率63%，n²⁵_D1.4204-1.4210。

以下步骤同实施例一。