[其他]硫酸双肼酞嗪的叔胺催化合成法

说明书

本发明采用叔胺，特别是三乙胺为相转移催化反应的催化剂，应用于抗高血压药硫酸双肼酞嗪的叔胺催化合成工艺中。新工艺与原来工艺比较，革除了甲氧基化步骤，产率提高，反应条件温和，成本降低。在理论上为直接一次导入二个肼基到杂环化合物母体提供了新方法，为医药、农药及其精细化工工业提供了一条导入肼基的新的合成路线。

本发明涉及一种改进的硫酸双肼酞嗪的催化合成方法。

由1，4-二氯酞嗪合成1，4-双肼酞嗪，然后与硫酸成盐，即得硫酸双肼酞嗪，此法最早由Drmcy等人提出[参见美国专利2，434，785以及《Acta Polon，Pharm.》15，421～424（1957）或CA52：15511h]，其反应式如下：

即将1，4-二氯酞嗪经甲基化、肼化、成盐三步而得硫酸双肼酞嗪。他们曾试图由1，4-二氯酞嗪直接合成1，4-双肼酞嗪，因要使用无水肼和反应温度高达150℃以及产率不高而未能为工业上所采用。

我国也一直采用上述合成工艺路线，虽曾有改进，但产率仍有待提高。

我们最先开始研究将相转移催化合成技术引入这条工艺合成路线，取得了明显的效果。先后发表过几篇短讯和论文[①高绍仪，“1，4-二氯酞嗪一步法合成1，4-双肼酞嗪。，《药学通报》17（8）501（1982）;②高绍仪，“相转移催化法合成1，4-双肼酞嗪”，《医药工业》No12，6～7（1982）;③高绍仪，各种相转移催化剂对合成1，4-双肼酞嗪的影响”，《医药工业》No10，41～42（1983）]。这条催化工艺路线与上述老工艺比较，割除了甲氧基化步骤，避免了使用价昂的甲醇钠和有毒的无水甲醇，而且产率有所提高。在最近的一篇论文中[高绍仪、束家有，“双肼酞嗪合成的相转移催化研究”，《武汉化工》No3，10～13（1984）]，公开了新工艺路线主要是采用多种不同的季铵盐或冠醚作为相转移催化剂（PTC），将1，4-二氯酞嗪和水合肼在助溶剂（如乙醇）和相转移催化剂存在下，搅拌加热，于回流温度下进行相转移催化反应，反应时间4.5～6小时，一步合成1，4-双肼酞嗪，然后将所得双肼酞嗪与硫酸或盐，即得硫酸双肼酞嗪。其第一步反应式如下;

特别是采用二溴化六亚甲基双（三甲季铵），（hexamelkoninmbromide），以下简称HB，结构式为[（CH₃）₃＊（CH₂）₆＊（cCH₃）₃2Br的季铵盐和18-C-6冠醚作相转移催化剂时，合成双肼醉嗪这一步的产率可分别达到80%和82.1%。但由1，4-双肼酞嗪精制品出发与衡硫酸成盐这一步收率仅为60%[参见《全国原料药工艺汇编》，466～467页，1988年版]，因此由二氯酞嗪合成硫酸双肼酞嗪的总产率分别达到48%和49.26%，与原来老工艺的总产率39.9%相比有所提高。并由此提出了对本反应以带双活性的季铵盐催化活性为好的想法。但由于冠醚、HB之类的季铵盐不易获得，价格高，工业化有困难，因此需要寻找比HB和同醚效果更好易得的催化剂，进一步改进其合成方法，找到一条更为。

＊，本发明采用叔胺为相转移催化剂，获得了意想不到的效果，取得了迄今为止最好的产率。例如采用三乙胺为相转移催化剂，以1，4二氯酞嗪为起始原料计算，硫酸＊肼酞嗪的总产率可达58.3%（见实施例），与原来采用重铵盐＊作相转移催化剂时相比至少提高＊。在医药产品生产中，一般如能将产率提高5%以上，已经是个不小的进步。

本发明的催化合成法中使用的叔胺R₃N可以是脂肪族或芳香族叔胺，例如三乙胺、N，N-二甲苯胺，其中以三乙胺为最好。因为它价廉易得，在工业生产中更适用。叔胺作为相转移催化剂的用量是1，4-二氯酞嗪起始原料的0.1%至1%（重量），在这个范围内均能达到类似的结果。

本发明的催化合成方法中，在操作方式上比原来有所改变：

1）加料次序不同