[其他]由6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸再生为6-氟代苯并二氢吡喃-4-酮的方法

说明书

６－氟代苯并二氢吡喃－４－酮能够用高锰酸盐，特别是高锰酸钾来氧化（Ｒ）６－氟代－４－脲基苯并二氢吡喃－４－羧酸或（Ｒ）－６－氟代－４－脲基苯并二氢吡喃－４－羧酸和其外消旋变体的混合物而再生。６－氟代苯并二氢吡喃－４－酮是一种用于制备Ｓｏｒｂｉｎｉｌ的化学中间产物，Ｓｏｒｂｉｎｉ是一种醛糖还原酶的抑制剂，在临床医药上是用来控制糖尿病的慢性并发症。（Ｒ）－６－氟代－脲基苯并二氢吡喃－４－羧酸及其外消旋变体是由６－氟代苯并二氢吡喃－４－酮生产Ｓｏｒｂｉｎｉｌ时的副产物。

糖尿病是一种代谢失调的疾病，它使得相当多的人们为之痛苦。其特征是减低了碳水化合物的利用，引致血糖过多，导致糖尿及多尿。引起口渴、饥饿、消瘦，直至最后的糖尿病性昏迷。虽然糖尿病的短期性有害影响，如糖尿病性昏迷，通常都能用口服低血糖剂或胰岛素所控制，但在很多糖尿病症里，会出现长期性并发症，特别是神经病和眼睛的毛病，如被网膜病和白内障的形成。

一种控制糖尿病长期性并发症的方法是用一种醛糖还原酶抑制剂治疗，以阻碍葡萄糖还原为山梨糖醇，一种用来控制糖尿并发症的醛糖还原酶抑制剂是“索比尼”（sorbinil），这化合物有以下的分子结构式：

……（Ⅰ）

所以sorbinil是6-氟代-螺〔苯并二氢吡喃-4，4′-咪唑啉〕-2′，5′-二酮的旋光对映体之一，更具体地说，它是6-氟代-螺〔苯并二氢吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮的右旋异构体，根据“Cahn-Ingold-Prelog”系统确定的绝对构型，在它不对称的中心上有（S）-构型〔参见萨金斯（Sarges），美国专利4，130，714号〕。

制备sorbinil的关键原料是二环酮：6-氟代苯并二氢吡喃-4-酮（Ⅱ）。在一种生产sorbinil的方法里，6-氟代苯并二氢吡喃-4-酮经过数步转化为外消旋（RS）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸（Ⅲ），从这可以得到想要的异构体（S）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸（Ⅳ），所用的方法是用旋光性胺解析外消旋混合物，然后用冰醋酸环化为sorbinil〔丘＆穆尔（Cue ＆ Moore），美国专利4，435，578号，参照流程图Ⅰ〕。

不过，将外消旋脲基酸（Ⅲ）解析会产生副产物（R）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸（Ⅴ），即是在C-4位拥有错误的立体化学结构的异构体，因而不能环化为sorbinil。该（R）-脲基酸（Ⅴ）能够在解析外消旋混合物时回收，实际上，它通常被不同数量的（RS）-脲基酸（Ⅲ）所污染。

因此本发明的目的是，提供一种将（R）-脲基酸（Ⅴ）和其与（RS）-脲基酸（Ⅲ）的混合物用金属高锰酸盐氧化为6-氟代苯并二氢吡喃-4-酮的方法。已再生出的苯并二氢吡喃-4-酮（Ⅱ）可以再转化为外消旋的脲基酸（Ⅲ），因而生产附加的sorbinil，（R）-脲基酸（Ⅴ）的再循环方法避免了sorbinil合成时的经济损失及废物处理的难题，因此大大提高了总的合成效率。

流程图Ⅰ

在美国专利4，431，828号中，曾述及一种由（R）-脲酸（Ⅴ）或它与其外消旋对应物的混合物再生为6-氟代苯并二氢吡喃-4-酮的方法。不过，本发明的方法具有先有技术的再生方法所没有的优点。本发明方法包括容易实施的单一氧化步骤，直接作用于脲基酸，能够生产出纯的苯并二氢吡喃-4-酮（Ⅱ），先有技术的方法在氧化之前先要进行水解，而生产出来的苯并二氢吡喃-4-酮（Ⅱ）包含了4-氯代亚氨基的污染物，并需要用氢化作用来除去。

本发明提供了一个由（R）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸（Ⅴ）或（R）-和（RS）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸（Ⅴ和Ⅲ）的混合物再生为6-氟代苯并二氢吡喃-4-酮的方法，该方法包括将所述（R）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸或（R）-和（RS）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃4-羧酸的混合物与金属高锰酸盐在含水的或部份含水溶剂中作用，温度为10-70℃，pH为3-7，即：