[其他]新型的铂络合物的制备

说明书

制备式（１）表示新型的铂络合物的方法。这里Ａ是含有１－３个碳原子的烷撑；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃和Ｒ₄相同或不同、是氢或是含有１－４个碳原子的烷基；Ｘ和Ｙ各自是卤素原子，或相结合形成ｌ、ｍ和ｎ相互无关，是零或１而且当ｎ为０时，Ｘ和Ｙ不能同时为卤原子并且公开了制备这种络合物的过程。这些铂络合物有高抗肿瘤活性而且低毒，易溶于水。因此作为抗癌药物，它们是非常有用的。

这项发明涉及一种新的铂络合物，用分子式（Ⅰ）表示：

（Ⅰ）

这里A是含有1-3个碳原子的烷撑，R₁、R₂、R₃和R₄相同或不同，它们是氢或者是含有1-4个碳原子的烷基;X和Y各自是卤素原子或相互结合形成

或l、m和n相互无关，是零或1，而且当n为0时，X和Y不能同时为卤原子。

这种络合物作为抗肿瘤剂是实用的。自从卢森堡等（Rosenlerg et al）报告了顺铂（以下缩写为CDDP）有抗肿瘤活性以后（Nature 222，385（1969））。许多研究者们已热切地调研寻求铂络合物，目的是找到有抗肿瘤活性的铂络合物。例如这些化合物中有些出现在日本专利公告No.5599/84，日本专利公开No.77694/82等等。

虽然认识到了包括CDDP在内的这些已知的铂络合物显示出广泛范围的抗肿瘤活性，但用药总量和能医治的肿瘤的种类是有限的，因为这些络合物有很严重的肾毒性。再者，观察到这些铂络合物总是与血浆蛋白质相结合，结果把它转变成一种非活性的形式。

这项发明的发明者们研究了各种各样的铂络合物，为的是鉴定具有高抗肿瘤性和低毒性的铂络合物。最后我们找到了这项发明的化合物并且进一步证实了这些络合物作为抗肿瘤药剂是合适的。

这项发明的化合物用下列方法制备。

氯化铂（Ⅱ）钾与式（Ⅱ）表示的二胺衍生物反应：

（Ⅱ）

这里A、R₁、R₂、R₃、R₄、l和m与上面的定义相同，给出了相应的二氯化合物〔式（Ⅰ）（n是零，X和Y是氯）〕。生成的二氯化合物用过氧化氢氧化，得到一种由上述式（Ⅰ）〔n＝1，X＝Y＝Cl〕所确定的新型的铂络合物。上述的二氯化合物用硝酸银转变成二硝酸酯的形式，然后再与一种二元羧酸反应，就得到上述式（Ⅰ）〔n是0，X和Y是

或〕所确定的新型的铂络合物。

能在这项发明中使用的二胺衍生物包括：2-氨基甲基吡咯烷，（S）-2-氨基甲基吡咯烷，（R）-2-氨基甲基吡咯烷，2-（1-氨基乙基）吡咯烷，2-氨基甲基-1-甲基吡咯烷，2-氨基甲基-1-乙基吡咯烷，2-氨基甲基-1.5-二甲基吡咯烷，1-（2-氨基乙基）吡咯烷，2-氨基乙基氮杂环丁烷，2-氨基甲基氮丙啶等等。

在这项发明中有用的二元羧酸包括草酸，1.1-环丁烷二羧酸和它们的盐。

使用药物可接受的载体，如需要再加辅药，用合意的常规方法就能按配方制造本项发明的铂络合物制剂。

对于口服药，这项发明的化合物能制成固体制剂，如片、丸、细颗粒、粉末、胶囊等等，或能制成液体制剂如：溶液、悬浊液、乳浊液等等。当这种药剂用于非肠道使用时，这种药制成栓剂、针剂，静脉滴注剂等等。当这项发明的化合物制成片、丸、细颗粒、粉末或胶囊时，药物载体如淀粉、蔗糖、结晶纤维素、高岭土、碳酸钙、滑石、碳酸镁等等适合使用。对于制成注射剂，最好把这种化合物溶于蒸馏水或盐的水溶液、如氯化钠水溶液。对于静脉滴注制剂，这种化合物溶于合适的医疗液体，如生理盐水，葡萄糖-氯化钠溶液等。对于栓剂、可可脂、三月桂酸甘油酯，甘油明胶，大粒凝胶适于用作基本载体。

制剂中这种化合物的总量是有选择的，这是为了按接受治疗的病人各自的年龄和医疗条件恰如其分地用药。